在阎王头上疯狂蹦迪,抑制mTOR延寿是真的!

@怀瑾

复旦药理学硕士

朋克养生点读机

mTOR前3篇基础知识,学时堪比刀山火海,种种受苦,如果你都看过,请为自己鼓掌,因为今天终于就要取得真经了~

这次咱就聊两件事:通过抑制mTOR抗癌和延长寿命。

·前情提要·

·前情提要·

1. mTOR惊天动地的发现故事:这是电影吧?
2. mTOR的信号关系解读:很枯燥,很必要。
3. mTOR过度激活导致细胞衰老、机体疾病!

(👆点击标题即可直达哦👆)

本回是mTOR科普最终回,它很舍不得你,也希望以后再见别是“陌生人”~

知识嘛,总会有硬的地方,本文重点已标记。😘😘

·请看正文·

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联系mTOR系列科普的文章,为什么这个促进细胞生长的信号通路,活化起来尽做坏事?

或许可用进化中的“拮抗多效性”理论解释:mTOR激活的意义在于,在我们长身体阶段保障各个细胞都能感应到身体吸收的营养,顺利地长大。成年后,在不再扩容的躯体里,我们只求平稳地延长青春“平台期”,但mTOR这一感应机制并不顾及我们的需求,其活化易造成过犹不及的效果——合成太多生物分子,堆积太多错误物质……

抑制mTOR提高人类健康水平是科学家的愿望。由于衰老相较缥缈抽象(毕竟都没有公认的生物指标😂),而癌症与mTOR关系很大,同时是寿命的拦路虎,因此mTOR抑制剂目前主要被批准用于癌症治疗。

01

用于抗癌的mTOR抑制剂已“四世同堂

从生物试剂网站检索mTOR抑制剂有数十种,然不可能都适用于人,很多都只作为实验室工具用药;以临床应用为目标的mTOR抑制剂研发,目前进行到了第4代。

以下各代抑制剂区别为选读

▶第一代抑制剂为雷帕霉素的衍生物,因此名为Rapalogues(雷帕霉素昵称是Rapa),它们全部通过与雷帕霉素结合位点——mTOR上的FKBP结合发挥作用。依维莫司、替西罗莫司都是批准上市的药品,已被批准用于某些肿瘤治疗。

第一代抑制剂有明显缺点:长期(几星期~几个月)使用对mTORC2有抑制作用;此外,Akt信号在治疗中容易被反馈激活。

▶第二代抑制剂属于与ATP竞争结合mTOR激酶的小分子化合物,因此又被称为“ATP竞争抑制剂”。在体外实验中第二代功效比第一代强得多,但在大规模临床实验中未证明在人体内也有更好效果,因此FDA并不太批准成药。

第二代也具有显著副作用,和剂量有关:粘膜组织溃疡,血液学异常,胰岛素抵抗,肥胖和糖尿病。

▶第三代抑制剂以RapaLink-1为代表,主要用于第二代不起作用的耐药突变体;此外有研究表示第三代抗肿瘤效果比先辈更显著。

▶LY3023414和PQR309属新一代mTOR抑制剂,正在临床试验中……

02

不同的mTOR抑制剂用于癌症治疗

目前成药的mTOR抑制剂被FDA批准于治疗肾细胞癌、特定类型的胰腺癌、结节性硬化症,对其他癌症的治疗效果也在临床试验研究中。

下表资料参考自2019年及之前的,pubmed数据库中的,以mTOR inhibitors + tumor/cancer + clinical/therapy/treatment为关键词的积极结果。

临床运用少,并不代表以雷帕霉素为代表的mTOR抑制剂难以胜任抗癌重任。事实上不仅癌症发生、进展与mTOR失调有关,癌症治疗耐药性也和mTOR活性得不到“压制”有关。上表说明,mTOR抑制剂和传统抗癌药物,或容易出现耐药性的药物联用很可能让更多癌症被控制。

03

雷帕霉素抗衰老研究

前面我们提到mTOR抑制剂已经进行到第四代,然而延寿实验还是雷帕霉素用的多。

之所以把抗衰老和延长寿命的研究放在抗癌后面聊,是因为伴随抗癌研究的如火如荼,一个问题值得我们思考,即:雷帕霉素的延寿效应,能说明它抗衰老吗?

这问题有点搞笑哈,但你想想,雷帕霉素能抗癌,这就不一样了。😂😂

实验室的鼠少有“自然老死”,多数是老来患癌而亡。雷帕霉素究竟是因为延缓衰老而延长小鼠寿命,还是因为防止癌症发生,让小鼠捡了时间?

科学家自然不会放过这个问题。😏😏

No.1

雷帕霉素,延寿药中的战神

请一边默念“我不买”、“我不吃”、“等FDA认证”一边阅读下面内容……

向上滑动阅览

▶1977年,发现雷帕霉素的免疫抑制作用

▶1984年,发现雷帕霉素抗肿瘤活性

▶1991年,酵母中鉴定出TOR1和TOR2基因

▶1994年,mTOR基因在哺乳动物中被鉴定

▶1995年,雷帕霉素的作用机制被发现

▶1999年,美国FDA批准雷帕霉素用于预防肾移植患者的宿主排斥

▶2006年,雷帕霉素延长芽殖酵母寿命

▶2009年,雷帕霉素延长转基因小鼠寿命[9]

▶2010年,雷帕霉素延长果蝇寿命[10]

▶2010年,雷帕霉素延长易患癌小鼠寿命[11]

▶2011和2012年,雷帕霉素延长近亲交配雌鼠寿命,并抑制癌症[12, 13]

▶2012年,雷帕霉素延长p53(抑癌基因)敲除小鼠(纯合子)寿命并延迟患癌[14]

▶2012年,雷帕霉素延缓正常的脑衰老,改善小鼠认知,抗焦虑抗抑郁[15]

▶2013年,雷帕霉素延长雌性大鼠生殖寿命[16]

▶2013年,雷帕霉素延长雄性小鼠寿命,不影响衰老表型[17]

▶2013年,雷帕霉素和咖啡因延长裂变酵母寿命[18]

▶2013年,延寿剂量的雷帕霉素不损害小鼠肌肉线粒体功能[19]

▶2013年,雷帕霉素保留卵泡池储备并延长雌性大鼠卵巢寿命[20]

▶2014年,雷帕霉素延长树突状细胞寿命[21]

▶2014年,雷帕霉素影响肝转录组(线粒体功能)延长小鼠寿命[22]

▶2014年,雷帕霉素延寿效果雌鼠>雄鼠,且不依赖饮食限制[23]

▶2014年,低剂量雷帕霉素间歇给药,延长易患癌雌鼠寿命并预防癌症[24]

▶2016年,短期雷帕霉素延长中老年小鼠60%寿命,并延长健康寿命[25] 

▶2017年,短期雷帕霉素治疗延长雌性和中年雌性小鼠卵巢寿命[26]

▶2017年,雷帕霉素延长普通和长寿突变雷曼线虫的寿命[27]

▶2017年,小剂量雷帕霉素延长mtDNA耗竭综合征小鼠模型寿命[28](但不改善线粒体功能)

▶2019年,雷帕霉素延长果蝇寿命并延缓衰老(但不依赖肠道菌群)[29]

(由时光π编辑,转载需注明)

查完文献我都想下单一盒西罗莫司(雷帕霉素通用名)救救自己……

再也找不到一款药物或疗法,有这么多精彩论文“撑腰”能延长寿命,不论是先天缺陷鼠,易患癌症鼠,还是正常衰老的“健康鼠”,濒临飞升的晚年鼠,都能被雷帕霉素强力延长寿命。如果真有神仙看着我们,我想雷帕霉素可能是现代医学里的斗战胜佛,能下地篡改生死簿,让阎王都违心地叫声爷爷的那种。

有的抗衰老激进科学家已在结伴吃雷帕霉素。下图摘自David Sinclair和Matthew LaPlante的《寿命:我们为什么会老,我们也不必老》(非官方),这本亚马逊都未上架的新书,我们已经到手啦,在“未来怎么做”一章,Sinclair分享自己和同行的“续命套餐”,提到有的朋友直接吃低剂量雷帕霉素

强调一遍不要去买西罗莫司,其延寿的利和副作用的弊,究竟孰轻孰重?什么剂量和服用时间能最小化弊/最大化利?这些问题都还未回答。

No.2

雷帕霉素离成为人类延寿神药有多远?

“等到准备就绪,几乎可以肯定为时已晚。”

    ——塞思·戈丁(Seth Godin)

1. 先破后立:击碎致癌和糖尿病的“恐惧”

雷帕霉素是从出生就开始倒霉的家伙,最开始作为抗真菌(anti-fungal)药物,副作用太大(抑制免疫反应)被雪藏。后来发现雷帕霉素的本职就是免疫抑制剂,又把它作为肾移植用药。

当人们发现雷帕霉素能够抑制mTOR从而产生延长寿命效应时,一大票人又唱衰它的免疫抑制特性会让人更容易患癌——到底是抗癌还是促癌?

这是一个不负责任的推论引发的流言蜚语,FDA对所有免疫抑制剂药品均备注:“免疫抑制可能导致感染风险增高以及恶性肿瘤发展,例如淋巴瘤和皮肤癌。”首先这不是针对雷帕霉素的,其次到现在(2019年秋)为止也没有雷帕霉素致癌的研究报道。

雷帕霉素事实上并不是完全掐断免疫反应,而是抑制过度的免疫反应,反而有助于保持免疫系统在关键时刻充满活力[30]。

你永远叫不醒装睡的人,已患上“雷帕霉素恐惧症”的学者们会甩出第二条副作用:雷帕霉素等mTOR抑制剂导致II型糖尿病。

II型糖尿病是身体对胰岛素失去敏感度所导致的疾病,在运用雷帕霉素治疗癌症时确实有不少病患出现高血糖,但都是轻度(1~2级)[31-33],用药停止血糖即恢复,因此这并不是糖尿病。我们知道雷帕霉素抑制mTOR后,机体出现类似于严苛卡路里限制的反应[34-37],这种血糖升高便是由暂时胰岛素减少引起的饥饿假性糖尿病(SPD)[38-40]。此外有研究证明雷帕霉素、依维莫司不造成健康老人糖尿病,用药组糖尿病风险甚至还低于了对照组[41-43]。

捍卫完雷帕霉素的“清白”,有必要了解这名“背锅侠”真实的副作用。

2. 真实副作用,并不比普通药物可怕

一位企图自杀的妙龄少女曾一次服用103片雷帕霉素(共103mg),结果除了暂时的血液胆固醇升高什么也没发生[44],雷帕霉素的安全性变相救人了~

雷帕霉素的副作用如下:

▶低剂量的雷帕霉素、依维莫司,未发现明显副作用[41-43];单次较大剂量,但不连续的给药也未发现明显副作用[44]。

▶不适宜剂量、长期使用雷帕霉素有引起口腔炎、粘膜炎的风险;罕见重大副作用为非感染性间质性肺炎[45];

▶在感染时,服用雷帕霉素可能因为其抑制过度免疫而导致感染难愈[46],此类患者不应服用雷帕霉素。

3. 雷帕霉素未来实践指南

虽然我们认为雷帕霉素副作用非不可承受之重,但介于很多人认为衰老是自然现象而不是病,抗衰老药物当然是没副作用最好。

(帮助理解的趋势图,各点非实验数据)

对实验动物而言,雷帕霉素剂量越大,抗衰效果越好;对人而言,剂量越大(且服用次数多)副作用越明显——因此用于健康人抗衰老的给药剂量应从副作用角度衡量

经过大量动物实验的功效摸索,和人类实验的安全性测试后,有一些科学家提出几种建议[47]:

▶延长雷帕霉素2次服用的时间间隔,但保持一个疗程总摄入量的恒定。例如每周一次给药而不是每天吃药,1周1次的单次剂量=每日剂量的1周之和。

▶合理安排“空窗期”。例如每服用3个月暂停1个月。

▶在别人能接受的剂量出现副作用时,可考虑联合二甲双胍和他汀类药物服用雷帕霉素,或据情况终止雷帕霉素服用。

▶每个个体服用雷帕霉素抗老的最佳剂量可能不同,精准测定剂量将为更多人带来福音。

04

除了雷帕霉素

还有这些看起来温和的办法

👇(划重点)👇

写这篇文章的时候,一方面担心激进的读者马上冲到医院求药,一方面担心保守的读者仍将雷帕霉素视作猛兽。没有权威的指南告诉我们如何吃雷帕霉素,但这里有一些不那么面目可怖的替代手段,也能有效抑制mTOR——效果可能没有雷帕霉素好,但感兴趣的朋友可关注一下~

No.1

AMPK抑制剂

二价双胍是AMPK激活剂的代表,但它完整的作用机制至今未名,激活AMPK只是功能之一。

除了二甲双胍,很多天然植物中的有效成分也是AMPK激活剂,此外最近有研究表明阿司匹林也能激活AMPK。

表中内容参考自

No.2

自噬调节剂

FDA批准用于自噬调节的化合物中,有四种化合物可以在不大影响mTORC2的情况下降低 mTORC1活性:过己基苯胺、硝氯胺特、罗特莱宁和胺碘酮。

No.3

咖啡

有一些研究发现咖啡因抑制mTOR,而且,日常饮用咖啡的量,就能温和一直mTORC1复合体而不太影响mTORC2,作为一个爱喝咖啡的人看到这条报道可太开心了!本回篇幅有限,雷帕霉素是内定男主角,有机会一定另开一条和大家细聊咖啡的益处!

总结

mTOR的故事,原理和抗衰老科普到此暂停一段落,这些资料从2019年初就开始查阅,没想到洋洋撒撒写了4篇,也是很能唠了……

对于这种通路,对其可读性差完全表示理解,自己当时学的时候也“要死要活”的。整个mTOR系列的科普想要传递一个观点:

我们身体需要减速慢行,营养感受系统却刹不住车,过度的生长让身体“耗竭”,让衰老加速。mTOR就是刹不住车的营养感受器之一,而雷帕霉素被当做神药的原因就是它能强行踩下刹车,让细胞、身体进入“细水长流”状态。是药三分毒,雷帕霉素目前也并未被批准用于常人抗衰老,相信未来抗衰老研究将得到社会的更多支持,神药离寻常百姓也将越来越近。

选读-mTOR抑制剂表

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