隐源性机化性肺炎与继发性机化性肺炎的异同

作者：

胡红玲 武汉市中心医院

梁音 湖北省第三人民医院

机化性肺炎 (organizing pneumonia,OP)是一种特殊的组织学改变，由许多因素如药物、感染、放射线和各种特发性因素等损伤远端气腔，以细支气管、肺泡管、肺泡腔内肉芽组织栓形成为病理特征。OP 可以分为原发性OP 和继发性OP(secondary organizing pneumonia,SOP)。

COP指原因不明的机化性肺炎(organizing pneumonia，OP)。其诊断源自于病理学上的机化性肺炎，结合临床及其他资料排除导致OP的原因后，方形成所谓“隐源性机化性肺炎”的“临床一影像一病理诊断”(clinical-radiologic-pathologic diagnosis，CRP)。

原发性OP又称为隐源性机化性肺炎(cryptogenic organizingpneumonia,COP),指原因不明的OP ,由 Davison等在1983年首先提出的一种临床病理综合征。1985年Epler等将同样的病变定义为“闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎”(bronchiolitis obliterans organizing pneumonia，BOOP)。有时也称为“特发性闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎”(idiopathic BOOP，iBOOP)，因此COP与iBOOP实为同一概念。由于BOOP易与其他类型的细支气管炎混淆，而且未强调机化性肺炎的突出地位，因此人们更倾向于使用COP。COP这一命名既突出了以机化性肺炎为主的特点，又避免了与其他原因所致的细支气管炎的相互混淆，为广大学者所接受。为此，2002年在美国胸科学会和欧洲呼吸学会发表的IIPs的国际共识中，正式将其命名为COP，并按照发生率的高低，将COP排列在IIPs的第3位。

以往由于病理活检率低、并且与其他继发性机化性肺炎（SOP）未加以区分，因此认为本病并不多见。但随着对COP认识的不断提高，诊断的病例数逐年增多，说明本病并不少见，只是以往诊断手段有限，相当一部分患者被误诊或漏诊。SOP可能是很多慢性疾病的并发症,如结缔组织疾病、感染、恶性肿瘤、放射性损伤、器官移植等,也可能是药物的一种不良反应,如吸入毒气、胺碘酮、可卡因、甲氨蝶呤。COP 和 SOP 的鉴别很重要,因为两者治疗和预后不同。COP与SOP主要是临床鉴别,目前国内关于临床特点和影像学改变的异同少有文献报道。

1.流行病学 

OP的具体发病率目前尚不清楚,唯一关于 OP 发 病 率 进 行 全 国 范 围 内 流 行 病 学 调 查 的 是Gudmundsson等对冰岛的 OP患者进行的调查,结果显示 OP平均年发病率为1.97/10000,COP为1.10/10000,SOP为0.87/10000,SOP发病率低于COP,但是有可能随着疾病检测手段的进步,一部分 COP会被证明是继发于某种疾病的SOP。二者各年龄段均可发病,主要集中于50～60岁,男女发病率差异无统计学意义。

COP同其他IIPs一样缺乏精确的流行病学资料。有报道OP的发病率估计为6～7／10万，其中超过半数为COP，但COP确切的发病率目前尚不清楚。检索近20年国内外文献，COP的报道病例逐渐增多，可能与活检率增加有关。法国学者Lazor等2000年报道的48例COP为近5年国外报道最大病例组，其次为2002年韩国Chang等报道的31例。国内从1999年至2005年9篇文章共报道了19例COP，其中最大病例组8例，其余多为1～2例的个案报道。上海市肺科医院自2000年至2006年4月期间经肺组织活检证实的COP有24例，另1例由外地医院活检后在该院随访，合计25例，目前为国内报道数量最多的一组病例。文献报道COP男女发病情况相近，该院诊治的25例COP，女性比例明显高于男性，男女比例为0.3:1。本病在50～60岁发病率较高，儿童偶见。与吸烟关系不甚密切。是否与职业粉尘或过敏原接触有关尚不清楚，病例近半数有药物过敏史、各种工业粉尘和植物粉尘接触史，提示本病的发生可能与职业和过敏体质有一定相关性。

2.病因与发病机制

COP无明确病因。SOP常见的病因有感染、恶性肿瘤、结缔组织疾病、药物和放疗等。不同研究显示的各种病因占比不同。这些占比差异可能是由于统计学偏倚等原因引起的。SOP占比最高的病因为感染或结缔组织疾病。

COP与SOP发病机制一致,均为肺泡上皮细胞损伤后位于间质的成纤维细胞迁移至肺泡腔、肺泡管内逐渐形成疏松的胶原样结缔组织增生,形成 Masson小体,可伴或不伴终末和呼吸性细支气管结缔组织肉芽栓的形成。

3.临床特征

机化性肺炎患者多为亚急性起病，且患者的临床表现缺乏特异性，且在发病早期多伴有发热和咳嗽等情况，并有渐进性的呼吸困难；病情进展后还会出现一定程度的急性呼吸衰竭，胸痛等，且在体格检查过程中多出现爆裂音和湿罗音，如病情迁延还会出现指端发绀。从临床对比结果可见，隐源性机化性肺炎与继发性机化性肺炎患者的症状及体征对比结果并不明显，大部分研究显示,隐源性机化性肺炎与继发性机化性肺炎患者的临床特征及影像学特点差异性较小，少部分研究结果显示二者的临床表现有一定区别,乏力症状更常见于COP患者,发热和湿啰音更常见于SOP患者，分析其可能是由于患者多为结缔组织病变，且多为感染导致。

SOP会伴随有其原发疾病的临床表现,比如结缔组织疾病相关机化性肺炎（connective tissue disease associated organizing pneumonia,CTD-OP）可能会伴随关节痛、血管炎等表现，因此详细的病史采集和体格检查尤为重要。

4.实验室和其他检查

COP与 SOP的支气管肺泡灌洗液和实验室检查大部分研究显示无明显差异,可有白细胞总数升高、淋巴细胞增多、中性粒细胞增多、ESR 加快和C反应蛋白升高等炎症的表现,对比差异无统计学意义(P>0．05)；患者均出现低氧血症(PaO2：降低)，对比差异无统计学意义(P>0．05)；PaO2、HCO3-以及pH值对比差异无统计学意义(P>0．05)；肺功能变化通常为轻度的限制性通气障碍，目前尚无研究表明 SOP与 COP的肺功能检测有差别。肺泡灌洗液(BALF)中细胞成分的变化对COP的诊断有一定的预测价值。典型的COP，BALF中淋巴细胞>25％，CD4／CD8<0.9；如果再结合至少以下两项以上指标：巨噬细胞>20％，或中性粒细胞>5％，或嗜酸性粒细胞>2％但<25％，对COP诊断的阳性预测值可达到85％。

总体上看，除了BALF外，其他实验室辅助检查对COP的诊断帮助不大。但某些项目，如红细胞沉降率、C反应蛋白等，可作为治疗前后判断疗效的指标。有些项目可反映患者的复发迹象，如碱性磷酸酶的升高等。还有许多临床常规进行的检查项目，其主要的作用在于排除其他继发性机化性肺炎（SOP），如肺泡灌洗液的病原体检查、肿瘤细胞的检查等。感染、结缔组织疾病、肿瘤等均可引起血沉加快和 C 反应蛋白升高,但其分别有自己独特的实验室检查结果,感染患者支气管肺泡灌洗液病原学培养可呈阳性,结缔组织疾病患者的自身抗体阳性率较高,肿瘤患者的肿瘤标志物阳性率较其他疾病高,应根据具体病史选择相应的检查以找到原发疾病。

5.影像学结果方面

OP的最常见的影像特点是双侧周围性实变。胸部 CT 表现为气腔实变影,支气管或细支气管周围、边缘轻度、病变区内细支气管管壁增厚。磨玻璃影约占 22% ,孤立性阴影不常见,而反晕征、网格影、多发性结节、胸腔积液少见。反晕征型为中心为毛玻璃影，外周为新月型的实变环绕，在 COP 组中更多见。而 COP 的特征性的改变为游走性阴影。OP的影像学表现无明显特异性,容易误诊为其他疾病。比如两肺胸膜下或沿支气管血管束分布的斑片状实变影、条索状影及磨玻璃影,这部分患者容易被误诊为社区获得性肺炎。部分患者表现为孤立性块状影,容易误诊为肺癌。而多发肺结节容易被误诊为肿瘤肺转移。其中一例患者基础疾病为淋巴瘤,经放化疗后双肺出现肺结节,最初考虑为转移,第1次肺穿刺病理提示为 OP ,第2次肺穿刺病理结果为外源性脂质性肺炎。因此,治疗过程中应综合考虑患者的病情,提示我们在肿瘤患者,不能仅仅通过影像学改变判断病情变化,有时候多次病理活检才能正确评估病情。

COP的高分辨率CT表现呈多样性,主要有以下几种表现。第一种最典型的影像表现为斑片状肺泡实变影,通常为双侧,主要靠近胸膜分布或沿支气管周围分布。第二种为局灶性:单发的病灶,通常位于上叶,多边缘较为清楚，为圆形、楔形等，并有胸膜增厚和支气管血管束增粗等，且有空洞情况，可无临床症状。第三种为浸润性阴影型:肺间质的浸润影,起初多为胸膜下的网状影,后期出现蜂窝肺,此型易与NSIP混淆。李惠萍等通过对25例COP患者影像学分析,将其影像学特点总结为 “五多一少”。多态性:病灶呈斑片状、实变状、团块状、条索状等各种形态, 1例患者可兼具2种以上病变形态;多发性:多数患者表现为两肺多发性病灶;多变性:病灶有游走性和此起彼伏的特点,抗感染治疗无效;多容易复发;多双肺受累;蜂窝肺少见。影像学结果缺乏特异性，因此容易与肺炎等混淆。

COP和SOP的影像表现无明显区别,但也有研究表明二者的影像表现存在差异。Yilmaz等的研究结果显示 SOP 患者局灶性病变更多, COP典型影像表现更多。Cho等的研究显示,CTD-OP肺部浸润范围大于COP。Vasu等的研究表明胸腔积液更常见于 SOP ( SOP 60% , OP 0% )。Baha等的研究显示SOP患者病变更多分布在肺部中央及中肺野。Torrealba等表示“铺路石征”更多见于SOP 患者。上述各项研究结果出现差异的原因可能是SOP 的病因具有多样性,不同病因引起的SOP的影像表现是有差异的。

当影像学改变主要分布在双肺的靠近胸膜的位置及支气管周围时应考虑COP作为鉴别诊断, 而当伴随有胸腔积液改变,病变分布于肺部中央及中肺野以及出现 “铺路石征”时应考虑继发性改变。

6.COP、SOP的影像表现与组织病理学联系

尽管造成肺部损伤的因素具有多样性,但是肺对这些损伤的反应却是类似的,含大量蛋白质的液体渗出到肺泡腔中;成纤维细胞从间质迁移到肺泡腔,一部分分化为肌成纤维细胞;形成机化的成纤维细胞组织。机化是肺对于损伤的一种普遍反应,大多数情况下机化组织会被逐渐吸收,但是当损伤因素持续存在,肺泡上皮基底膜以及肺毛细血管基底膜的完整性遭到破坏时,损伤的肺组织则会进一步纤维化。组织病理学及影像表现则取决于肺部损伤的程度以及后续的修复。

COP和SOP是肺组织对于损伤的非特异性反应，COP的病理特点具备OP的典型病理特点,且无明显间质纤维化,无肉芽肿,缺乏中性粒细胞或脓肿,无坏死,缺乏透明膜,无明显嗜酸粒细胞浸润,无血管炎改变。COP与SOP在病理上有一定的差异。COP相对单纯,病变存在于气腔中,性质单一。SOP容易出现其他病理改变。SOP(过敏性肺炎、风湿免疫病等)较COP间质炎症细胞浸润更显著一些。当然这与病理取材部位和时间、之前是否使用激素治疗是有关的。而一旦主要病理表现为OP,同时又有肉芽肿或坏死,则首先考虑为SOP,需要寻找病因。大多数OP尤其是COP的肺部损伤是轻度的,会自我修复,其影像表现大多数为经典型OP,即斑片状肺泡实变影,通常为双侧,主要靠近胸膜周边或支气管周围分布。但严重的损伤会导致肺组织持续破坏并出现间质纤维化,出现纤维化的OP在CT上表现为支气管周围的磨玻璃样变、小叶周围增厚、牵拉性支气管扩张和网格状改变,这些改变在肺部实变吸收后更加明显。需经特殊染色，排除结核、真菌、肿瘤等疾病所致的继发性OP。

7.诊断

机化性肺炎的诊断依赖于典型的病理学和临床放射学特征，若能除外任何已知的或相关的疾病，则可诊断为原因不明的机化性肺炎，即COP。

通常情况下，提示COP诊断的第一线索来源于其影像学的特点，经过抗感染等治疗效果不佳，结合病理改变，排除其他疾患后诊断为COP。

最基本的问题是排除其他继发性的OP。许多疾病早期表现可能与COP相似，此时其特征性的临床表现尚未出现，或者因检查手段所限而不能及时明确诊断，可能被误诊为COP；但随着时间的推移和病情的进展，有些特征性的表现或者客观检查出现了阳性结果，此时方能明确原发病的诊断。如果过早给予COP的诊断，可能漏诊其他严重的继发性OP，如肿瘤、真菌感染等。因此，COP的诊断在某种程度上有些类似NSIP，是一种暂时性的诊断，在病因未查清以前，可暂时诊断为COP；一旦病因查清，COP的诊断则不成立。

电视辅助胸腔镜是目前诊断机化性肺炎的首选方法，应至少 从2个肺叶、从放射学上病变明显的区域进行楔形切除。需注意，舌叶标本不适合用来诊断间质性肺炎，因为由于解剖关系，舌叶可存在临床上无意义的纤维化和炎症。经支气管肺活检样本也 能诊断机化性肺炎，但由于样本小，不能排除其它相关疾病或进 行病因诊断。

Sveinsson等报道了COP和SOP组的诊断方法,气管镜检查是诊断的最主要的方法,76%的COP患者和86%的SOP患者是由气管镜检查确诊的。其余的病例由外科肺活检确诊。Kavakli等报道了影像学和确诊方式之间的关系,孤立性肺结节与外科肺活检相关,而实变、斑片状渗出灶更多由气管镜检查确诊。对于临床高度怀疑其他疾病、临床及放射学表现不典型 (如结节样改变)、病情呈急进型以及缺乏治疗反应时仍应考虑外科肺活检。但病理表现为OP时临床并不能诊断为COP还是继发性OP,应该综合临床特征、影像学表现,结合病理形态,进行多学科讨论做最终诊断。

8.临床治疗

临床治疗中机化性肺炎常规抗感染效果不佳，COP多体温正常，胸腔积液发生较少。而SOP多有原发性疾病，如肿瘤、皮肌炎、感染、免疫相关疾病、器官移植、炎症性肠病等，尤其是结缔组织疾病最为常见。此外也有研究进行长期跟踪随访，认为虽然COP与SOP的表现及影像学特征差异不明显，但是经过治疗后COP的痊愈率更高，尤其是经过免疫抑制剂、大剂量激素冲击治疗后，COP较少出现复发。

OP的治疗目前尚无统一的规范。COP的治疗以糖皮质激素为主, SOP的治疗一方面需要使用激素,另一方面是对病因治疗。糖皮质激素为OP的主要治疗药物,在难治性病例中偶尔添加免疫抑制剂 (硫唑嘌呤、环磷酰胺或环孢素)。Epler提出了一种激素治疗方案,泼尼松 1mg·kg-1·d -1 ,持续 1～3 个月;减量到40 mg/d ,持续3个月;然后减量到10～20mg/d ,持续1年。Lazor等提出了一种新的治疗方案:泼尼松 0.75mg·kg-1·d -1,持续4周;0.5mg·kg-1·d-1,持续4周; 20 mg/d ,持续4周;10 mg/d, 持续6周;5mg/d,持续6周。后一种方案患者的激素累积量更少,而复发率和死亡率并无升高。对于糖皮质激素抵抗的患者,有报道可以使用大环内酯类进行治疗。激素治疗方案的具体剂量和持续时间在临床上需根据患者自身情况进行个体化分析,比如对体弱的老年人激素应适当减量。

SOP除了需要使用糖皮质激素外,还需要进行原发病的治疗 或者诱发因素的去除。

9.复发及预后

COP和SOP对于皮质类固醇反应良好,但是在激素减量或停药后复发很常见。OP的复发率为 13%～58% ,其复发率在COP和SOP中无明显区别。其复发的次数与病因以及治疗的时间长短有关。

由于OP的高复发率,对于其复发的预测是很有必要的。对于预测出有高复发率倾向的患者,需要适当延长激素的使用时间,激素减量要更加缓慢。关于OP复发的预测指标有大量研究,预测指标涉及到各个方面。在临床特点方面,有研究表明高龄、吸烟患者的复发率更高。有研究表明结缔组织疾病为OP复发的正相关因素。CTD-OP 可能是结缔组织疾病的首发表现,以OP首发、以结缔组织疾病首发、两者同时起病的现象均有发生, 63%的患者以OP为首发表现,其中4例患者 1～2 年后才出现典型结缔组织疾病表现。以OP为首发的CTD-OP患者,其后期确诊结缔组织疾病的病程在数月至数年不等。在实验室检查、支气管肺泡灌洗液以及肺功能检查方面,肺表面活性物质结合蛋白-D的血浆浓度、涎液化糖链抗原的血浆浓度、支气管肺泡灌洗液中的中性粒细胞数量、血浆蛋白缺乏程度、低氧血症严重程度、胆汁淤积与复发率成正比。FVC、第1秒用力呼气容积以及氧合指数与复发率成反比。在组织病理学方面,肺泡内大量纤维蛋白沉积、典型 OP病理区域CD68阴性细胞数量多、血管内皮生长因子阴性、Ⅳ 型胶原含量少、Ⅲ型胶原含量多,则复发的可能性高。在影像学方面,研究表明病变累及双侧、累及3个肺部区域 (上中下)、牵拉性支气管扩张、肺实变占肺实质>10%、肺结构扭曲预示着较高的复发率。从上述指标中可以看出代表OP严重程度的指标与复发率呈正相关。因此可以得出, OP的严重程度与复发率相关, OP越严重,复发率越高。预后方面,许多研究表明SOP患者预后比COP差,病死率较高，有研究显示继发于多发性肌炎的OP临床表现重且预后差。总体来说, SOP的预后较COP差，两者在激素减量或停用激素后均可能复发,大多数研究中COP和SOP的复发率相似。

虽然COP、SOP的临床表现和影像表现并不具有特异性,在临床上不容易辨别,但大量研究表明其还是有各自的特点的。2种疾病的相关对比见表1,当影像学改变主要分布在双肺的外周及支气管周围时应考虑OP作为鉴别诊断,而当伴随有胸腔积液改变时应考虑继发性改变。二者均可发生复发,掌握2种疾病各自的特点可以及早准确地做出诊断,对患者预后十分重要。

表 1  COP、SOP临床特点、影像学、治疗及预后等的比较

注: COP 为隐源性机化性肺炎; SOP 为继发性机化性肺炎; CTD 为结缔组织疾病; GCs 为糖皮质激素; FVC 为用力肺活量; FEV1为第 1 秒用力呼气容积; SP-D 为肺表面活性物质结合蛋白-D; KL-6为涎液化糖链抗原

参考文献：略