【新型肝癌预后生物标志物】《JCTH》：新型的肝癌预后生物标志物：6型溶血磷脂酸
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肝癌常见的治疗方案手术治疗、靶向治疗、经导管动脉化疗栓塞和消融等治疗，对晚期肝癌的治疗效果非常有限。早期诊断难、预后差、发生发展快是肝癌防治的主要困难，大约70%以上的肝癌患者被确诊时已到晚期，手术切除及放化疗是目前治疗肝癌的主要有效手段，但是复发比例很高。所以及早发现及早治疗及精准的术后检测追踪对于提高患者生存率至关重要。
到目前为止，已有数十种的基因异常表达或者蛋白水平异常被确定与肝癌的发生发展有关，但是缺乏足够的生物标志物对肝癌患者，特别是对于传统的治疗方法如肝移植、外科肝切除术、早期射频治疗等受到了限制的肝癌晚期患者的预后进行检测。鉴于此，开发一种新型生物标志物对于肝癌的预后监测乃至靶向治疗至关重要。
溶血磷脂酸(LPA)是一种参与肿瘤增殖的脂质，2019年前共发现其有五种受体，分别为LPAR1-5，LPAR6是LPA家族的最新发现的受体，作为一种G蛋白偶联受体(GPCR)，LPAR6已被揭示与多种类型的癌症相关，包括结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌。然而，LPAR6的功能仍然存在很大争议。LPAR6在结直肠癌中充当肿瘤抑制因子并抑制肿瘤迁移，而在提到的其他肿瘤中，LPAR6蛋白可能充当促进剂。所有这些发现表明LPAR6编码的蛋白质可能在癌症中发挥重要作用，但LPAR6与肝癌进展之间的关联及其潜在机制未有相关报道。
本研究首先对纳入Oncomine、TCGA等数据库中的三十余种恶性肿瘤，一万余例肿瘤患者中的LPAR6表达水平进行分析，发现与正常组织相比，乳腺癌、卵巢癌、肝癌和肺癌中LPAR6的表达水平下降；且LPAR6在不同肿瘤类型的不同阶段表达水平也不同；作者进一步利用PrognoScan数据库评估LPAR6表达水平是否与特定类型肿瘤患者的预后相关（如总生存率和无复发生存率），发现LPAR6的表达水平显著影响乳腺癌和卵巢癌的总生存率，且LPAR6表达水平的升高与肝癌的良好预后显著相关（图1），提示LPAR6的高表达水平可能是导致肝癌患者预后良好的因素。
图1 Kaplan-Meier survival curves comparing the high and low expression of LPAR6 in different types of cancer in the PrognoScan (A–M) and KaplanMeier Plotter databases (N–W).
结合现今肿瘤微环境的研究热点，本研究针对LPAR6的表达水平和肿瘤免疫浸润的相关性也进行了数据挖掘，发现LPAR6在各种肿瘤中的表达水平与免疫浸润水平相关，特别是LPAR6表达水平与肝癌（LICH）中B细胞、T细胞（CD8+、CD4+）、巨噬细胞、DC和中性粒细胞浸润水平呈显著正相关（图2），提示LPAR6可能在肝细胞癌免疫浸润中起着重要作用，导致其预后较好。
图2 肝细胞癌中LPAR6表达与免疫浸润水平的相关性
图3 HCC中LPAR6表达与免疫标志物集的相关性分析
通过进一步分析我们发现，LPAR6的表达水平和肿瘤免疫浸润细胞的标志物的表达存在正相关关系，由此可以解答LPAR6在肝细胞癌免疫浸润中起作用的机制。
该研究成果“A Novel Prognostic Biomarker LPAR6 in Hepatocellular Carcinoma via Associating with Immune Infiltrates”在期刊Journal of Clinical and Translational Hepatology上发表，DOI：10.14218/JCTH.2021.00047
投稿：2021年2月2日；修回：2021年3月30日；接受：2021年4月11日；上线：2021年9月17日
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