人人学懂免疫学：第五期

上一期我们介绍了补体系统及其激活途径之一——旁路途径，让我们对补体在免疫系统中的作用得到了进一步的理解。除了旁路途径以外，补体系统还具有其他的激活途径，使补体得以激活并发挥其相应的作用。另外，专职性吞噬细胞也是固有免疫系统的一大重要武器，因此本期我们将主要围绕这两个问题展开。

▉凝集素激活途径

除了经典途径（抗体依赖）和旁路途径外（抗体非依赖），补体激活还有第三条途径，即凝集素激活途径(lectin activation pathway)，而这可能是最重要的一条激活途径。这条途径的核心成分是一种主要在肝脏中合成的蛋白质，其在组织和血液中的浓度中等,这种蛋白质被称为甘露糖结合凝集素(mannose-bindinglectin,MBL)。凝集素是一种能与糖类分子结合的蛋白质，而甘露糖则是一种常见于许多病原体表面的糖类分子。例如，目前已经证实MBL可与酵母菌如白色念珠菌的、病毒如HIV-1和甲型流感病毒、细菌如沙门氏菌和链球菌以及寄生虫如利士曼原虫等结合。与此相反，MBL却不能与健康的人体细胞和组织中的糖类结合。这就是固有免疫系统所用策略的一个例子：固有免疫系统主要针对于常见病原体表面的糖类和脂类的模式，而不是人体细胞表面的糖类和脂类。

MBL激活补体系统的工作方式非常简单。在血液中，MBL与另一种被称为MBL相关丝氨酸蛋白酶(MBL associated serineprotease,MASP)的蛋白质结合。然后，当MBL捕捉到目标（如细菌表面的甘露糖）时，MASP就发挥转化酶的功能，切开补体蛋白C3从而产生C3b。由于C3b在血液中含量很丰富，所有这种作用很高效。随后C3b片段能与细菌的表面结合，启动我们上一期讲解过的补体连锁反应并使其运行。总而言之，旁路途径是自发的，可以看作是随机到处爆炸的手榴弹，摧毁任何不受保护的表面；而凝集素激活途径则可以看作“智能炸弹”，通过MBL确定目标。

图片1：导弹

▉补体系统的其他功能

除了构建膜攻击复合物(MAC)，补体系统还有两个其他的功能。当C3b粘附到“入侵者”表面时，它能被血清蛋白切割产生一个较小的片段——iC3b。i表示这个切开的蛋白质对于形成MAC是没有活性的。然而，它仍然可以粘附在“入侵者”上，并以类似于抗体调理“入侵者”的方式，为其后的吞噬作用做好准备。在吞噬细胞如巨噬细胞的表面，有着补体受体并可与iC3b结合，iC3b调理的“入侵者”的结合有利于吞噬作用的发生。这是一个重要的功能，因为许多病原体都有着十分粘滑的表面，使它们难以被巨噬细胞捕获。但是当这些光滑的“入侵者”被补体片段包住时，吞噬细胞能更好地捕获。因此，补体的第二个功能是修饰“入侵者”的表面，调理抗原使其易被吞噬。

图片2：调理作用

补体的第三个功能是：补体蛋白片段可充当化学趋化剂(chemoattractant)——把免疫系统的其他成员招募到战场的化学物质。例如，C3a和C5a分别是C3和C5在产生C3b和C5b时的另一个片段，这些片段并不能与“入侵者”的表面相结合，事实上，它们在组织中处于自由状态，并发挥化学趋化剂的作用。C5a是一个对巨噬细胞十分强大的化学趋化剂，可以激活巨噬细胞，使它们变为更有潜力的杀伤细胞。有趣的是，C3a和C5a这类片段被称为过敏毒素(anaphylatoxin)，因为它们能促进过敏性休克。

图片3：过敏性休克

因此。补体系统是一个多功能系统：它可以通过形成MAC消灭“入侵者”，还可以标记“入侵者”使其被吞噬细胞消灭。此外，它可以警告其他细胞“我们正受到攻击”并指挥它们加入战场，还可以帮助它们激活。最重要的是，它能非常迅速地完成所有这些事情。

▉专职性吞噬细胞

专职性吞噬细胞(professional phagocyte)是固有免疫系统的第二件武器。这些细胞之所以被称为专职性吞噬细胞，是因为它们主要通过吞噬作用得以生存。最重要的专职性吞噬细胞就是巨噬细胞和中性粒细胞，本期我们先来介绍巨噬细胞。

图片4：巨噬细胞

▉巨噬细胞——免疫系统哨兵

巨噬细胞存在于你的皮肤之下，它们可以保护机体抵御那些穿过皮肤黏膜屏障并进入组织的“入侵者”。同时，我们的肺里也有巨噬细胞，它们可以帮我们抵御吸入的微生物。此外，还有一些巨噬细胞存在于肠道周围的组织中，埋伏着等待那些被你摄入，却逃出肠道的范围并进入组织的微生物“入侵者”。事实上，巨噬细胞就是“哨兵”细胞，机体暴露在外界的所有区域的表面下都有它们，而这些区域正是微生物感染的主要目标。

图片5：巨噬细胞

巨噬细胞有三种准备状态。在组织中，巨噬细胞通常是“到处闲逛”并缓慢地增殖。在这个静息阶段，它们作为清道夫发挥功能，无论周围有什么都要一点点地吞掉，以此保证我们的组织中没有碎屑。在一个成年人体内，平均每秒就有约100万个细胞死亡，因此巨噬细胞的工作负担还是很大的。死亡的细胞会发出“来找我”的信号，以此吸引巨噬细胞，把它们带到足够近的位置并让它们识别展示在死亡细胞表面的“吃掉我”的信号。

当处于静息状态时，巨噬细胞的表面只表达非常少的MHCⅡ类分子，因此它们不是很擅长将抗原提呈给辅助性T细胞。这是合理的，因为它们没有理由去提呈这些吞噬的“垃圾”。对于一般的巨噬细胞来说，生命是相当枯燥的，它们仅仅在组织中生活几个月，却一直在收集垃圾。

图片6：静息状态

然而有时候，一些静息的巨噬细胞会收到某种信号，警告它们防御屏障已经被渗透了，“入侵者”已经攻入该区域。当这种情况发生时，它们就被激活（免疫学家称之为致敏）。在这个状态下，巨噬细胞的吞噬功能增强，同时上调MHCⅡ类分子的表达。这样，被激活的巨噬细胞就可以发挥抗原提呈细胞的作用了。当它吞噬“入侵者”后，就可以利用其MHCⅡ类分子将“入侵者”的蛋白质片段展示给辅助性T细胞。尽管有许多不同的信号都能致敏静息的巨噬细胞，但研究的最透彻的是一种被称为干扰素γ(interferon gama,IFN-γ)的细胞因子，其主要由辅助性T细胞和自然杀伤细胞产生。

图片7：致敏状态

在致敏状态下，巨噬细胞是很好的抗原提呈者和杀手。然而，巨噬细胞还存在一个更高级别的准备状态——超活化状态(hyperactivation)，当巨噬细胞收到直接来自于“入侵者”的信号时，便可以达到这种状态。例如，脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)分子就可以传递这种信号。脂多糖是革兰氏阴性菌如大肠杆菌细胞壁外层的一种成分，可以被这些细菌分泌，并结合到致敏巨噬细胞表面的受体上。巨噬细胞也有甘露糖的受体，因此当巨噬细胞表面的受体与一些类似于LPS或甘露糖的“危险信号”结合时，巨噬细胞就确切地知道发生入侵了。一旦意识到这一点，巨噬细胞就会停止增殖，并专注于杀伤。在超活化状态下，巨噬细胞的体积会变大，吞噬效率也会提高。事实上，巨噬细胞会变得如此之大、如此有吞噬性，以至于其可以吞噬像单细胞寄生虫一样大的“入侵者”。超活化的巨噬细胞可以分泌另一种细胞因子——肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)，这种细胞因子可以杀死肿瘤细胞和病毒感染的细胞，并辅助激活免疫系统的其他“战士”。

图片8：超活化状态

在超活化的巨噬细胞内部，溶酶体的数量增加，因此被摄入的“入侵者”毁灭的过程也变得更加高效。另外，超活化的巨噬细胞内反应性氧分子（如过氧化氢）的产生也有所增加。过氧化氢由于具有极强的氧化性，可以用于染发，因此你可以想象那些被吞噬的细菌的下场。最终，超活化的巨噬细胞可以将其溶酶体的内容物“倾倒”在多细胞寄生虫上，从而使它可以消灭那些因为体积太大而不能吞噬的“入侵者”。超活化的巨噬细胞就是一台“杀戮机器”。

图片9：War Machine

因此，巨噬细胞是一个“多面手”，根据不同的激活水平，它可以作为清道夫、抗原提呈细胞或凶恶的杀手发挥作用。但是你不应该认为巨噬细胞有三个“档位”，因为免疫学中的一切都没有“档位”，而巨噬细胞的激活状态是一种依赖于所接受到的激活信号的类型和强度而保持的一种连续状态。

图片10：档位

▉  总结

本期我们主要介绍了补体系统激活的另一条途径——凝集素激活途径，并且认识到了除了形成MAC造成杀伤外，补体系统的其他功能。此外，我们还进一步了解了固有免疫系统的强大武器——专职性吞噬细胞中的巨噬细胞，对固有免疫系统的“武器库”有了更深入的认识。那么当“入侵者”数量太多，巨噬细胞需要呼叫支援时，谁会来支援它呢？敬请期待下一期的讲解！

参考资料:

图片1,2,3,4,5,9,10：https://image.baidu.com

图片6,7,8：《How the immune system works》

参考书：《How the immune system works》

《免疫学概览》