TRAIN-2研究：HER2阳性早期乳腺癌双重HER2阻断治疗下省略蒽环类药物既能保证疗效又能减少毒...
新辅助化疗联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗使得相当多HER2阳性乳腺癌获得病理完全缓解，但该治疗存在一定毒性。鉴于蒽环类药物和曲妥珠单抗的心脏毒性重叠，很多研究对不含蒽环类药物方案进行了评估，但直接比较含蒽环类药物方案和不含蒽环类药物方案的研究很少，而蒽环类药物在双重HER2阻断治疗中的作用更是不得而知。TRAIN-2研究在双重HER2阻断下，直接比较含蒽环类药物方案和不含蒽环类药物方案的疗效和安全性，结果显示二组病理完全缓解率相似，不含蒽环类药物组的发热性中性粒细胞减少更少发生。
研究背景
TRAIN研究中，采用不含蒽环类药物的方案新辅助治疗（每周紫杉醇 卡铂 曲妥珠单抗）。108例患者有46例（43%）达到病理完全缓解，5例（<5%）出现发热性中性粒细胞减少，未观察到有症状的左心室收缩功能障碍。TRAIN-2研究旨在直接比较含蒽环类药物方案和不含蒽环类药物方案的疗效和安全性，二个方案治疗持续时间相同，可更好的进行比较，因为治疗时间可能与疗效相关。与紫杉醇3周方案相比，每周紫杉醇可提高疗效，降低血液毒性。
研究方法
TRAIN-2研究是一项开放式、随机、对照、3期研究，在荷兰37家医院进行。
患者≥18岁、既往未经治疗、组织学确诊为II~III期HER2阳性乳腺癌。采用中心随机化软件（1：1）将患者随机分配，分层因素包括肿瘤分期、淋巴结分期、雌激素受体状态和年龄。
入组患者接受5-氟尿嘧啶（500 mg/m²）、表阿霉素（90 mg/m²）和环磷酰胺（500mg/ m²）治疗3周期后序贯紫杉醇（80mg/m²第1和8天） 卡铂（AUC 6mg/ml/分钟第1天或AUC 3mg/ml/分钟第1和8天）治疗，每3周1次，共6周期；或者接受9个周期紫杉醇 卡铂治疗，剂量和使用计划与蒽环类药物组相同。
二组均接受曲妥珠单抗（6mg/kg，负荷剂量8mg/kg）和帕妥珠单抗（420 mg，负荷剂量840mg）治疗。
主要终点是意向治疗人群乳腺和腋窝达到病理完全缓解者的比例（ypT0/is ypN0）。对至少接受1个周期治疗的患者进行安全性分析。
研究结果
2013年12月9日至2016年1月14日，共438例患者纳入研究，随机分入二组（每组219例），418例患者可用于评价主要终点（蒽环类药物组212例，不含蒽环类药物组206例）。
所有患者中位随访19个月（IQR 16~23个月）。蒽环类药物组212例患者有141例（67%，95% CI 60~73）获得病理完全缓解，不含蒽环类药物组206例患者有140例（68%，95% CI 61~74）获得病理完全缓解（P= 0.95）（图1）。
一例随机分配至不含蒽环类药物组患者接受了蒽环类药物治疗，因此被纳入蒽环类药物组进行安全性分析。因此安全性分析中，蒽环类药物组患者220例，不含蒽环类药物组218例，分别有61例（28%）和49例（22%）患者报告了严重不良事件。
任何原因的最常见不良事件包括≥3级中性粒细胞减少（蒽环类药物组131/220例（60%）和不含蒽环类药物组118/218例（54%），≥3级腹泻 26例（12%）和37例（18%）和≥2级周围神经病变66例（30%）和 68例（31%），二组间无显著差异。
≥3级发热性中性粒细胞减少在蒽环类药物组更常见 [ 23 例（10%）和3例 （1%），P< 0.0001 ] 。
有症状的左心室收缩功能障碍二组均少见 [ 2/220例（1%），0/218例 ] 。
蒽环类药物组中有1例患者死于肺栓塞，可能与治疗相关。
图1 病理完全缓解（A）根据治疗组得出的病理完全缓解；（B）根据治疗组和激素受体状态得出的病理完全缓解
讨论
TRAIN-2研究显示，双重HER2阻断下使用蒽环类药物并不显著增加病理完全缓解率，蒽环类药物组和不含蒽环类药物组的病理完全缓解率分别为67%和68%。二种方案的毒性不同，蒽环类药物组发热性中性粒细胞减少更多见。
双重HER2阻断下，比较蒽环类和不含蒽环类药物方案并不是既往早期HER2阳性乳腺癌随机研究的主要目的。尽管如此，仍有一些研究支持这项研究结果，即这些患者可以使用不含蒽环类药物方案治疗。BCIRG-006研究报告，采用卡铂 多西他赛 曲妥珠单抗方案与含蒽环类药物方案 单药HER2阻断治疗，二组的10年无病生存和总生存相似。一项小型随机中国研究发现，是否使用蒽环类药物不影响病理完全缓解。非比较性的TRYPHAENA研究中，曲妥珠单抗 帕妥珠单抗的不含蒽环类药物组与蒽环类药物组的病理完全缓解率在相同范围内。辅助Aphinity研究允许使用不含蒽环类药物方案治疗，535/2400例患者（22%）接受了不含蒽环类药物方案 双重HER2阻断治疗，结果无论是否使用蒽环类药物，3年无侵袭性疾病生存相似。
这项研究中，不但二个治疗组的病理完全缓解率相似，各个亚组的病理完全缓解率也十分一致，包括由激素受体状态定义的亚组。理想情况下，预测蒽环类药物获益和心脏毒性的标记物有助于指导临床用药，但目前尚无充分证明的具有预测价值的标记物。这项研究中的病理完全缓解率与其他研究相似，含蒽环类药物方案为55%-69%，卡铂 多西他赛方案为56%-66%。其他研究中帕妥珠单抗给药次数3-8次不等，而这项研究中为9次，目前帕妥珠单抗治疗的最佳疗程尚不清楚。
这项研究中，蒽环类药物方案较不含蒽环类药物方案发生更多的发热性中性粒细胞减少，但二组患者G-CSF治疗比例相似，因为中性粒细胞减少和血小板减少常同时发生，导致强制性剂量减少，而G-CSF治疗并非强制性的。二组临床相关的左室射血分数下降并无显著差异，但这项研究观察到蒽环类药物组的无症状2级射血分数下降多于不含蒽环类药物组，约1/3患者随访期间一直未能恢复，低级别心脏毒性的长期结果尚不清楚，值得进一步研究。与之类似，BCIRG-006研究显示蒽环类药物方案较不含蒽环类药物方案具有更多的急性和长期毒性，包括继发白血病和心脏毒性，但TRYPHAENA研究中二组的心脏毒性和发热性中性粒细胞减少无显著差异。
尽管不含蒽环类药物方案较蒽环类药物方案毒性更少，但二种方案的毒性均仍有待改善。二组均有相当比例的患者出现≥2级神经病变，这是紫杉类和铂盐很具挑战性的毒性，需要早期识别治疗。此外，腹泻是帕妥珠单抗常见而麻烦的毒性，与紫杉类 卡铂方案同时给予时似乎更明显，这项研究建议使用洛哌丁胺二级预防，目前正在研究包括一级预防在内的策略以克服帕妥珠单抗相关腹泻。
二个治疗组的病理完全缓解率几乎相等，不含蒽环类药物的毒性更少，既往研究支持使用不含蒽环类药物 双重HER2阻断新辅助治疗早期HER2阳性乳腺癌，每周紫杉醇疗效更好，副作用更少，因此可用于替代多西他赛 卡铂 曲妥珠单抗方案中的多西他赛。
此外这项研究也带来新的问题，即是否能够采用更少的多药联合化疗在保证疗效同时又能减少毒性。GIM2研究显示，淋巴结阴性乳腺癌在表柔比星 环磷酰胺辅助治疗中增加5-氟尿嘧啶并无无病生存和总生存的更多获益。GeparSixto研究表明，HER2阳性乳腺癌在含蒽环类药物方案中加入卡铂并不增加抗肿瘤活性。人们可能也会质疑，不含蒽环类药物治疗方案中，是否所有患者都需要卡铂治疗，因为每周紫杉醇 曲妥珠单抗治疗I期低风险患者的生存极好。II-III期患者中，紫杉类药物 双重HER2阻断治疗可使得39%~52%患者获得病理完全缓解。甚至只是双重HER2阻断治疗（±内分泌治疗）也可致病理完全缓解。这些表明，许多患者为过度治疗，热切期待在高度有效双重HER2阻断治疗下，选择性的降级治疗。此外根据这项研究还衍生出一系列研究，包括血液和组织收集以评估TOP2A畸变、PI3K通路激活和肿瘤浸润淋巴细胞的作用，以及体突变、基因表达谱和CNVseq分析的意义。这些可能有助于识别低复发风险患者以考虑降级治疗。由于缺乏标记物选择患者进行低强度治疗，图像引导的治疗降级可能有助于实施减少化疗的策略。未来将进行TRAIN-3研究是一项单臂多中心研究，其中HER2阳性乳腺癌新辅助化疗周期数由治疗期间的影像学缓解程度决定。该研究假设3个周期化疗后完全缓解患者的长期无事件生存和总生存与6或9个周期化疗后完全缓解的患者相似。如果该假设证实，早期完全影像学缓解的患者可以早期手术。
总之，这项研究发现，早期HER2阳性乳腺癌使用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗时，无论是否使用蒽环类药物，病理完全缓解率相似且高。发热性中性粒细胞减少在蒽环类药物组较不含蒽环类药物组更常见。因此，双重HER2阻断下，省略蒽环类药物可能是很有吸引力的治疗，需要进一步随访和总生存数据证实二种方案的疗效相似。
van Ramshorst MS, van der Voort A, van Werkhoven ED, et al. Neoadjuvant chemotherapy with or without anthracyclines in the presence of dual HER2 blockade for HER2-positive breast cancer （TRAIN-2）：a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19（12）：16309
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