为什么要构建人源化小鼠模型？人源化小鼠模型有哪几种类型？

过去人们提起人源化小鼠模型，首先想到是应用免疫缺陷小鼠，移植人细胞或组织，使小鼠体内含人免疫系统的人源化小鼠模型。然而，现在的人源化小鼠模型概念已扩展到包括，应用基因编辑技术，导入人相关基因，或者应用无菌小鼠，移植人肠道微生物等方法实现。所以，所谓人源化小鼠模型，就是指通过移植或基因编辑技术方法，将人细胞组织、人基因或人肠道微生物导入小鼠体内，构建的使小鼠体内含有人相关细胞或组织、基因或肠道微生物等类型的小鼠模型。

为什么要构建人源化小鼠模型？由于人与小鼠作为不同物种，在遗传学、解剖学、生理病理及代谢等方面虽然有相似性，但也自然有许多不同，特别是其免疫系统存在明显差异，从而也限制了某些人致病病原体致病机制及抗感染/肿瘤微环境的相互作用等领域的研究，比如HIV病毒、登革热病毒、肝炎病毒、冠状病毒等感染人体病毒，小鼠却完全或非常不易感。通过将人源细胞移植至免疫缺陷小鼠体内，构建人源化免疫系统小鼠模型，使这类小鼠模型成为感染人病毒的易感模式动物，有助于建立人病毒病原体感染研究的小鼠模型。将肿瘤患者肿瘤组织移植免疫缺陷小鼠建立的PDX小鼠模型，也已成为当前临床肿瘤精准治疗的重要策略与技术方法，然而，如何真实反映与评价人源免疫细胞与肿瘤微环境在抗肿瘤免疫治疗中发挥的作用，则需要建立更加有效的人免疫反应体系小鼠模型。比如，CAR-T和免疫检测点抑制剂的抗肿瘤作用是离不开相关免疫细胞的参与，因此，构建含人源免疫细胞系统的人源化小鼠模型，在有效验证与评估抗肿瘤免疫治疗作用中发挥了至关重要的作用。

近年来，抗CTLA-4和抗PD-1抗体作为免疫检测点（ICP）抑制剂临床抗肿瘤免疫治疗的成功，让人们看到了此类人源治疗性抗体研发的巨大发展前景。由于抗ICP人源抗体是针对人靶点，因此，如果计划应用小鼠模型，对抗ICP人源抗体的安全性与有效性进行临床前体内验证与评估，则需要借助基因编辑技术，比如CRISPR/Cas9或TurboKnockout技术，对小鼠相关抗体靶点基因进行人源化修饰，建立基因编辑的人源化ICP小鼠模型。目前我们也提供相关ICP人源化商品鼠，包括hCTLA-4、hPD-1、hGITR、hVISTA、hOX40、hCD28和hCD39等。

另外，人体肠道微生物组已被认为是人体超级生物体的组成部分，是维持人体生态平衡重要器官之一。近来来，关于肠-脑轴和肠-肝轴概念的提出，已越来越说明，人肠道微生物组成不同及多样性，直接或间接影响到人体健康及疾病发生发展，以及药物治疗疾病作用。通过移植人肠道微生物组至无菌小鼠，构建人源化肠道微生物的小鼠模型，无疑有助于研究肠道微生物与疾病发生的因果关系、致病机制、药物治疗影响特殊微生物群等相关领域的发展。