新机制提高CAR-T抗肿瘤持久性，有助于预防肿瘤复发

加强IFN-γ和IL-12介导的、CAR-T细胞与宿主细胞的交互作用，是增强CAR-T治疗的一种潜在的策略

法国巴斯德研究院的科学家们利用免疫系统完整的淋巴瘤小鼠模型，探讨了各类CAR-T细胞亚群的不同作用，以及细胞亚群与宿主免疫系统在杀死癌细胞过程中的交互作用（cross-talk）。研究论文于近日（2021年3月26日）发表在Science Immunology杂志上，题为'A cross-talk between CAR T cell subsets and the tumor microenvironment is essential for sustained cytotoxic activity’。

该研究发现，CAR-T细胞产生的炎症分子'干扰素γ（IFN-γ）'与宿主细胞产生的'白介素12（IL-12）'之间的交互作用，对于CAR-T细胞的杀瘤活性至关重要。同时，研究结果表明，增强交互作用是预防血液肿瘤中CAR-T治疗复发的一种策略，这也将有助于将该疗法的扩展到实体瘤。

▲ CAR-T细胞介导的抗肿瘤活性依赖于TME中的细胞交互作用（图片来源：Science）

在CAR-T治疗中，患者一般接受的是CD4+和CD8+ CAR-T细胞混合物。为了解这两个亚群的具体作用，研究人员将CD4+和CD8+ CAR-T细胞混合物纯化分离为单一CD8+ CAR-T（CAR8-T）和CD4+ CAR-T（CAR4-T），然后分别注入小鼠体内，并测量了小鼠体内的肿瘤细胞凋亡情况，以评估这些亚群的细胞毒性潜能。

研究显示，CD8+ CAR-T细胞在直接杀死肿瘤细胞方面起着主导作用，这取决于T细胞与癌细胞的接触。相比之下，CD4+ CAR-T细胞似乎更多地参与了癌细胞的间接杀伤，研究人员并未观察到它们之间的直接相互作用。科学家认为，相比于CAR4-T，CAR8-T细胞显示出更强的杀伤能力，这突显了它们对初始肿瘤消退的重要性。

▲ CD8+ CAR-T细胞显著延长小鼠存活期（图片来源：Science）

随后，研究人员观察了CAR-T细胞的存在，对免疫系统和肿瘤微环境的影响。研究发现，CAR4-T和CAR8-T细胞都能很大程度上改变肿瘤的微环境。它们都能够促进效应细胞毒性T细胞（例如NK细胞）的募集，并增加肿瘤部位抗原呈递相关基因的表达。不过，在此过程中，CAR4-T细胞被证明在调动宿主免疫系统方面更有效。

▲CAR-T细胞在小鼠白血病细胞模型中诱导NK细胞强烈的募集（图片来源：Science）

除此之外，研究人员观察到，在肿瘤微环境中，CAR-T细胞诱导了强烈的IFN信号。进一步分析显示，CAR-T细胞衍生的IFN-γ对于宿主免疫细胞在肿瘤部位的募集和激活至关重要。在小鼠中，缺少IFN-γ细胞因子的CD8+ CAR-T细胞杀死肿瘤的能力显著低于正常CD8+ CAR-T细胞。

IFN-γ似乎无法单独发挥作用，因为当宿主无法感应IFN-γ时，即使是正常的CD8+ CAR-T细胞也无法控制肿瘤生长。科学家们认为，IL-12是IFN-γ维持CAR-T细胞杀死癌症方面的合作者，IL-12可增强传统CD8+ T细胞的细胞毒反应。该研究表明，在没有IL-12产生的情况下，CD8+ CAR-T细胞直接杀死癌细胞或增强细胞毒性效应子的能力降低。

结论

以抗原阴性肿瘤为标志的癌症复发，是CAR-T细胞治疗的主要障碍，这表明当前需要增强宿主免疫力的新方法才能让患者达到持久的缓解。

这项研究表明，加强IFN-γ和IL-12介导的、CAR-T细胞与宿主细胞的交互作用，是增强CAR-T治疗的一种潜在的策略。除此之外，通过这项研究对CAR-T细胞与TME相互作用中相关分子和细胞的探索，未来将有可能基于该机制开发出联合疗法以预防肿瘤的复发。