时光掠影：I-III期非小细胞肺癌治疗策略演化之路
编译：广东省人民医院，广东省肺癌研究所 刘思旸
随着胸腔镜手术技术、放射治疗手段不断进步，靶向及免疫治疗研究向早期非小细胞肺癌治疗迈进，I-III期非小细胞肺癌治疗策略已悄然改变。2021-04 NEOSTAR主要研究者Prof.Cascone团队于《Nature Reviews ClinicalOncology》对手术指征评估、围术期治疗、不可手术系统性治疗策略进行了详细综述，并提出创新临床试验设计从而将IV期NSCLC治疗进展个性化运用到I-III期NSCLC，以期达到治愈目的。全文涉及胸外、放疗、内科等多学科团队内容，共4500字左右，阅读需要8分钟，读者亦可结合自身专业方向，选择不同标题内容针对性阅读。
手术评估
胸外科医师评估非转移性NSCLC手术指征主要根据肿瘤范围及其与周围组织结构的相关性（技术可切除性），以及患者自身耐受性（医疗可操作性）。如果肿瘤技术上不能完全切除或患者无法耐受手术，患者将接受非手术治疗。
技术可行
术前胸外科医师需要评估是否可对肿瘤原发灶及区域淋巴结达到R0切除。其中I-II期NSCLC主要通过术前影像评估R0切除可能性。相比之下，III期NSCLC术前评估相对复杂，
由肿瘤特征（大小或浸润）、与气道和血管关系、N2淋巴结受累程度等共同决定。如肿瘤侵犯椎体或臂丛神经，则需神经外科医生作为多学科团队成员参与。淋巴结受累程度可通过CT和PET等无创影像学评估，EBUS和纵隔镜检查等有创检测可获得更准确病理评估结果。基于淋巴结受累位置及数目评估可切除性因医疗中心和外科医师而异。通常认为融合淋巴结是不可切除的，单站淋巴结受累可R0切除。目前尚无明确共识指出纵隔淋巴结受累数目大于多少则无法行R0切除。随着新辅助治疗方式发展，部分既往认为潜在可切除的NSCLC可转化为可切除的NSCLC。
耐受性
耐受性通常取决于心肺功能。心功能正常是全身麻醉、手术和术后恢复基础。肺功能测试可了解肺顺应性，包括扩散能力、通气-灌注成像、心肺运动测试等。部分肺功能边界情况可由手术减容效果改善。手术指征及耐受程度由多学科团队明确诊断和分期时决定，以制定治疗计划。接受新辅助治疗计划手术的患者，需重新评估手术可行性及患者耐受性。
无法R0切除或耐受手术
对于不可手术的Ⅰ/Ⅱ期且淋巴结阴性NSCLC，标准治疗为根治性立体定向放射治疗（SBRT，生物有效剂量≥100Gy）。SBRT不适用于少数原发灶较大、中央型肺癌及合并一些其他肺部疾病、如间质性肺病患者。SBRT长期局部控制率为90-95%，局部淋巴结及全身无进展生存率为70-80%。对于PS评分较低无法耐受手术的患者，系统性全身治疗证据同样不充分。
同步放化疗
对于局部晚期、淋巴结阳性、不可切除的IIB-IIIC期NSCLC标准治疗为根治性同步放化疗（cCRT，治疗标准为60-66Gy/30-33f）后Durvalumab维持治疗1年。2018年之前，不能切除的局部晚期非小细胞肺癌患者的治疗标准为60Gy/30f的cCRT治疗，复发原因主要为远处转移。随着全身治疗的加强和放射剂量的增加，既往多次尝试对该方案进行改进，均以失败告终。RTOG 0617探索74Gy/37f是否优于60Gy/30f，然而前者局部控制率较差且OS反而降低。在每周卡铂联合紫杉醇方案中加入西妥昔单抗仅增加毒性，未有生存获益。2016年一项研究显示虽然顺铂联合培美曲塞未改善OS，基于不良反应轻微，临床上亦推荐采用。
免疫治疗
PACIFIC研究建立局部晚期不可切除NSCLC治疗标准，即完成同步放化疗后（总剂量40-55Gy）经随机分配至Durvalumab维持治疗1年组或安慰剂组。Durvalumab维持治疗组显著延长DFS及OS。前瞻性亚组分析未按PD-L1表达分层，后续回顾性分析显示Durvalumab维持治疗未显著延长PD-L1表达小于1%组OS。有意思的是，免疫维持治疗组首次复发主要集中在胸腔内，然而从历史上数据上看，既往局部治疗后复发模式主要是远处转移。由此引出一个新问题：免疫治疗全身情况良好未出现远处转移情况下出现胸内复发，是否可在免疫治疗维持之过优化放疗计划或手术切除肿瘤控制胸内复发风险。
免疫治疗在局部晚期治疗中成功应用，扩大其在不可切除NSCLC中应用。鉴于I期NSCLC仍有20-30%复发风险，研究者将探索在淋巴结阴性、接受根治性SBRT的I期NSCLC患者中加用辅助免疫治疗。主要针对原发灶直径≥2 cm或SUVmax≥6.2肿瘤。目前在研临床试验亦探索SBRT后合适免疫治疗持续时间，例如，SWOG S1914中为6个月，而PACIFIC 4研究为24个月）
PACIFIC-2为一项随机双盲III期临床试验，研究探索Durvalumab同时运用cCRT情况。这项研究在cCRT前即入组患者，因此将提供PACIFIC研究中未提及的放化疗部分细节。本试验对照组仅为cCRT治疗，而非目前cCRT后Durvalumab维持的标准治疗。III期临床试验Checkmate73L研究针对不可切除NSCLC同步使用nivolumab联合cCRT后运用Nivolumab联合Ipilimumab维持治疗，对照组则使用PACIFIC研究模式。对于无法耐受cCRT患者，通常运用序贯性放化疗或单纯放疗。PACIFIC 6研究则是序贯放化疗后Durvalumab维持的一项II期研究。对于EGFR突变的NSCLC，LAURA研究首次探索cCRT后运用奥希替尼维持治疗。放疗技术进步将降低放射相关毒性，为联合治疗提供基础。质子放射治疗在保护高危器官方面具有治疗潜力。RTOG 1308研究即为探索质子放射治疗的III期临床试验。
辅助治疗
化疗
随机对照试验结果显示I-III期NSCLC术后含铂双药辅助化疗可显著降低死亡风险，尤其II和III期患者。辅助化疗主要有以下两种方式：
（1）静脉注射含铂双药4周期以消除微转移；
（2）口服抗代谢物（替吉奥）1-2年以抑制癌症生长。
前者疗效受限于毒性反应。既往研究显示三药辅助方案或辅助化疗联合术后放射治疗（PORT）无生存获益，且PORT会增加非癌症死亡的风险，而无N2转移患者可从低剂量含铂双药方案获益。值得注意的是，辅助化疗IA期患者弊大于利。相比之下，口服抗代谢物（替吉奥）耐受性良好好，且对I期患者亦有效。然而由于药物可及性等问题抗代谢物相关临床试验未在日本以外地区开展。
目前辅助化疗方案基于病理分期、患者耐受性、权衡利弊共同决定。META分析显示与单纯手术相比，II-III期NSCLC术后接受含铂双药4周期辅助治疗可使癌症死亡风险相对降低20%，疗效获益与毒副作用相平衡：死亡（1%，通常与中性粒细胞减少性败血症有关）、永久性听力损失或肾损伤（3–5%）、恶心（常见）和疲劳（几乎普遍）。高龄患者不推荐接受术后辅助化疗。
鉴于耗时十余年才最终确定顺铂联合长春瑞滨辅助治疗获益，为避免重复如此长时间临床试验，顺铂与培美曲塞、吉西他滨或多西他赛联合的辅助治疗方案由专家共识建立。日本开展的一项辅助临床试验显示，尽管辅助顺铂联合培美曲塞美生存获益并未优于长春瑞滨，但其毒副作用较低，因此支持辅助培美曲塞治疗。同样得到专家共识支持的是，对于有顺铂医学禁忌的患者，可用卡铂代替顺铂。遗憾的是，辅助顺铂联合血管生成抑制剂并无生存获益。
靶向及免疫治疗
根据基因突变情况，靶向及免疫治疗已代替化疗成为晚期NSCLC一线治疗手段。然而目前辅助治疗阶段，靶向及免疫治疗尚未有成熟数据完全取代化疗。针对II–III期EGFR突变NSCLC的ADAURA研究显示术后辅助奥希替尼可显著提高DFS（HR 0.17）。ADAURA作为以生物标记物选择为基础的辅助TKI研究，有望改变EGFR突变NSCLC的辅助治疗标准。在研辅助TKI和免疫治疗研究结果同样令人期待（Table 1）。
新辅助治疗
化疗
META分析结果显示对可切除的IB-IIA期NSCLC患者，含铂双药新辅助及辅助化疗均可将5年总生存率提高约5%。与辅助治疗相比，新辅助治疗具有术前提高耐受性、降低肿瘤分期、早期消除微转移以及运用术后病理评估疗效与生存获益之间关系等优势
免疫治疗
CTLA4、PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂改变晚期NSCLC治疗格局。新辅助免疫治疗可能在早期启动抗肿瘤反应、形成免疫记忆，提示新辅助治疗临床获益。2周期新辅助Nivolumab可使MPR达45%。LCMC3研究新辅助AtezolizumabMPR 19%，与新辅助含铂双药化疗疗效相当。2020年新辅助SintilimabMPR 41%。虽然MPR结果较好，但pCR较低，且尚未圈定有效预测生物标志物。II期NEOSTAR研究结果显示，在可切除NSCLC患者新辅助剂Nivolumab联合Ipilimumab治疗的MPR率为38%。
免疫联合化疗
化疗可与免疫治疗可产生协同作用，通过杀死肿瘤细胞，改善T细胞数量，刺激PD-L1表达、增加抗原释放、减少免疫抑制从而增强免疫应答。晚期NSCLC免疫联合化疗的成功掀起联合治疗在可切除NSCLC中研究热情。新辅助Atezolizumab联合白蛋白结合型紫杉醇及卡铂治疗后MPR可达57%，其中pCR 33%。NADIM研究运用新辅助Nivolumab联合紫杉醇及卡铂治疗ⅢA期（N2期）NSCLC，术后MPR可达83%，其中pCR 63%，18个月OS率93.5%。单臂SAKK研究Durvalumab联合化疗亦对IIIA N2期NSCLC患者产生相当的病理缓解率。以上II期研究的成功促进多个随机III期新辅助免疫联合化疗研究开展，期待III期研究完整结果（Table 2）。
靶向治疗
靶向治疗在晚期驱动基因阳性NSCLC的显著疗效推动其迈向新辅助治疗。II期临床试验EMERGING/CTONG1103表明新辅助厄洛替尼可使IIIA-N2期EGFR突变的NSCLC术后MPR达到10%，新辅助化疗组MPR仅为0%。III期试验NeoADAURA计划对EGFR突变肺癌患者进行新辅助奥希替尼单药及奥希替尼联合化疗疗效比较。LCMC开展了一项针对可切除IB-IIIB期非小细胞肺癌的伞状试验，入组患者确定基线驱动基因类型后，运用与之相匹配的新辅助靶向治疗。
新辅助治疗不仅可以为患者带来生存获益，同时其术前及术后标本也为转化医学提供良好的平台。正在进行中III期新辅助免疫治疗研究不仅可证明其治疗效果优势，亦可为病理缓解率是否可作为临床试验替代终点提供试验依据。
三联治疗
如今尚未有I级证据支持在可切除NSCLC中运用全身、放疗及手术三联治疗。
目前运用三联治疗情况包括：肺上沟瘤、N2患者术后放疗及术前诱导放化疗。
对于肺上沟瘤，基于Intergroup 0160临床试验结果，目前标准治疗方案为诱导放化疗后手术治疗及术后辅助治疗。
对于N2非小细胞肺癌患者，相关数据显示术前放化疗比单纯诱导化疗毒性更大，而手术切除率和生存率没有改善。
对于N2非小细胞肺癌患者术后放疗，既往多个数据库和辅助化疗试验亚组分析显示，50-54Gy可将5年总生存率提高5%。然而2020年ESMO会议上公布III期前瞻性随机试验LungART研究未能达到主要研究终点，且术后放疗组非肿瘤相关死亡率增加，对三联治疗整体获益提出质疑。
临床试验设计
我们依然需要前瞻性临床试验证据探索新型治疗模式，如靶向或免疫治疗在晚期NSCLC中的成功是否可延续至早期NSCLC围术期治疗。然而辅助治疗临床试验需要随访近十年才能达到数据成熟。以ALCHEMIST研究为例，EGFR突变NSCLC术后辅助剂厄洛替尼，ALK重排NSCLC术后辅助克唑替尼，该研究于2014年启动，目前尚未入组完毕，究其原因可能与欧美人群基因变异频率较低及以及药物副作用相关。然而随着时间变迁奥希替尼、阿莱替尼等层出不穷且ADAURA研究已经证实辅助奥希替尼的显著生存获益，ALCHEMIST意义有待深入思考。以下方式可能加速临床试验进程：
（1）开展新辅助研究，评估病理缓解率作为临床试验替代终点的可行性；
（2）利用预测性生物标记物，以选择复发风险较最高、需要辅助治疗人群，从而减少样本量缩短随访时间。
替代研究终点
替代终点是研究中由干预治疗产生的客观且可重复的测量指标。FDA可根据合理替代终点考虑加速审批。既往Meta分析数据表明非转移NSCLC手术/放化疗临床试验中DFS可做为OS替代终点。免疫或靶向治疗临床试验DFS是否可做为替代终点尚不清楚。ADAURA研究中辅助奥希替尼组DFS数据得到显著提高，另一主要研究终点OS数据尚未成熟。因此，目前尚不明确辅助TKI可提高治愈率或仅延缓肿瘤复发。DFS获益最终是否会转化为OS获益引发奥希替尼成为标准辅助治疗的激烈讨论，部分研究者认为应等待长时间随访以期OS数据成熟。
病理缓解评估可作为新辅助治疗研究潜在替代终点。然而由于完全缓解即pCR在新辅助化疗或免疫单药治疗中较低，将pCR作为单一替代终点可能是不足的。新辅助化疗中19%患者达到MPR且该部分患者DFS及OS均显著长于未达MPR患者。MPR与临床结局正相关性显示了MPR可加速评价新辅助疗效的合理性。目前多个非小细胞肺癌新辅助临床试验，包括新辅助免疫临床试验已将MPR设为研究终点之一。且病理学家已完善标准化评估方法。然而，pCR或MPR最终是否可作为主要替代终点仍需前瞻性临床试验最终结果（Table 2）。
目前NSCLC辅助免疫治疗研究大多已完成入组（Table 1 & 2）。研究显示根治性治疗后患者血液循环肿瘤DNA的存在与疾病复发高风险相关。如今临床试验提倡利用预后生物标志物选择需术后辅助治疗的高危人群。NCT04385368（Table 1）是首个基于术后循环肿瘤DNA状态选择高危人群的III期临床试验，这一策略使高复发风险患者接受更密切治疗且加速达到研究终点。
结论
I-III期NSCLC系统治疗策略仍在不断发展。我们需要保持持续思考的态度，开展创新临床试验将IV期NSCLC治疗进展个性化运用到I-III期NSCLC，为达到治愈目的进行不懈的努力。