《自然》子刊：肿瘤这手“鸠占鹊巢”真是绝了！科学家发现，肿瘤的固体应力使得淋巴细胞无法回援淋巴结，进...
你的家就是我的家，我的家还是我的家——肿瘤如是说道。
近日，一篇发布在著名期刊《自然·生物医学工程》上的文章提出，肿瘤不仅喜欢占据淋巴结成为淋巴结转移瘤，还能把淋巴细胞回自己家的路拦住！[1]
来自美国麻省总医院和哈佛医学院的Dennis Jones和Timothy P. Padera以及他们的团队发现，淋巴结转移瘤产生的固体应力，会导致淋巴细胞从血液返回淋巴组织或器官的通道受损，使得淋巴细胞无法到达淋巴结发挥免疫监控的作用，进而促进淋巴结转移瘤的发展。
论文首页截图
淋巴结是外周淋巴细胞定居和适应性免疫应答发生的主要场所，可以说是免疫细胞的大本营。然而，肿瘤也懂得抢夺战略高地的兵法——淋巴结往往是肿瘤发生转移的第一目标，进而增强局部和全身的免疫抑制[2]。
大本营的免疫细胞们怎么了，就这样任肿瘤宰割吗？科学家们也还不清楚在淋巴结内，肿瘤细胞是如何逃避免疫监视的。
淋巴结转移灶中究竟发生了什么？为了一探究竟， Padera等人展开了研究。
他们通过免疫荧光（IF）染色，对乳腺癌、头颈癌和结肠癌患者的淋巴结转移灶中的淋巴细胞浸润情况进行了评估。结果发现，在这些患者的淋巴结转移灶中，巨噬细胞的数量很正常，而淋巴细胞的数量就很少。
淋巴结转移灶中的B细胞和T细胞数量都减少了。
所以，淋巴细胞是被针对了？这淋巴结中竟没有我淋巴细胞的容身之地！
为了确定这一猜想，Padera和同事们利用4T1细胞系和MCa细胞系（源自本实验室）构建了乳腺癌自发淋巴结转移的小鼠模型。结果与患者样本一致，淋巴细胞的数目减少。在淋巴结转移病灶中，淋巴细胞确实被选择性的排除在外（exclusion）。
没错，我肿瘤就针对你了，在这淋巴结中，巨噬细胞可以有，你淋巴细胞不能有！
肿瘤凭什么在淋巴细胞的地盘如此横行霸道？研究者们首先想到，是不是肿瘤组织把淋巴细胞”逐出家门“了？
为了探究是不是肿瘤细胞选择性地促使淋巴细胞从淋巴结转移灶中排出，Padera和同事们用FTY720（可阻断次级淋巴器官的淋巴细胞外溢）来治疗小鼠。在原发肿瘤植入后的第7天开始，每天进行FTY720治疗，持续3周。在肿瘤植入后的第14天，切除原发肿瘤（FYT720治疗持续）。
结果显示，对照组和FTY720处理组小鼠的淋巴结转移灶中，T细胞数量没有差异。也就是说，即使断了淋巴细胞离开的路，淋巴结转移灶中的淋巴细胞还是少。淋巴细胞并不是被肿瘤细胞”赶出去“的。
淋巴结：如何才能留住你，我的淋巴细胞？
那是不是肿瘤微环境中的信号分子抑制了淋巴细胞的免疫活性？这可是肿瘤的惯用伎俩。
Padera和同事们在小鼠的肿瘤引流淋巴结中确实发现上调的PD-L1/PD-1信号和IDO信号。
然而在用PD -1单药治疗小鼠时，无事发生。小鼠没有因此获得更多的生存益处，淋巴结转移的发生率也没有降低，病灶的大小和淋巴细胞浸润程度也与对照组小鼠相似。IDO信号也不例外。虽然已经有研究证明[3]，IDO信号能够在原发肿瘤中限制T细胞的增殖和活性，然而在淋巴结转移病灶中，研究者们发现IDO信号对T细胞没啥限制作用。
不是被赶走的，也不是被免疫抑制，难道是过不来？是淋巴细胞从血液返回淋巴组织或器官的必经之路——高内皮细胞微静脉（HEV）出了问题？
还真是如此。肿瘤不仅伤了HEV的“外表”，还乱了HEV的“表达”。
Padera和同事们在乳腺癌、头颈部癌和结肠癌患者，以及乳腺癌自发淋巴结转移的小鼠中都发现到，和其余的淋巴结组织相比，淋巴结转移灶内HEV的数目显著减少，管壁变薄，而且随病灶越深，这些特征越显著。
在这些患者中，高内皮细胞微静脉（HEV）的数量都显著减少了。
另外，不仅是物理性损伤，还发现HEV中的外周淋巴结血管地址素（PNAd），以及各种淋巴细胞运输相关基因都发生特异性下调。
好家伙，转移瘤这是把淋巴细胞回家的路给毁了，还顺便把路标给改了。你咋这么能呢？
肿瘤确实挺“能”的，而Padera和同事们也有了新思路——固体应力。肿瘤细胞和肿瘤细胞外基质都能产生和传递这种机械力，使得肿瘤组织的固体应力升高，不仅能够破坏血管的结构，还会对周围细胞的细胞核表达产生影响，从而促进肿瘤的发展[4]。
九个月前，Padera所在的实验室在《科学》上发表过一篇综述，对肿瘤的四个物理学特性进行了总结：固体应力升高、间质流体压力升高、刚性增加和材料性质改变、组织微结构改变[4]。
已有研究表明，肿瘤的固体应力可以使原发肿瘤的血管塌陷[5]。由此，Padera和同事们认为淋巴结转移灶中的HEV被重塑也是因为固体应力。
他们在小鼠的淋巴结转移瘤中观察到，随着固体应力的增加， HEV的受损趋势增加。而且根据组织切片发现，固体应力随着损伤的增大而增大。固体应力集中在转移病灶的中心，并向外径向消散。
Padera和同事们还构建了一个压力装置来再现淋巴结转移瘤中固体应力对HEV的影响。
使用压力装置后，同样发现HEV的数量减少，管壁变薄。
兵来将挡水来土掩，你使用物理属性攻击，我也有办法来化解。既然是由固体应力引起的，那就为血管解压好了。
Padera和同事们发现，淋巴结转移灶中含有丰富的透明质酸和Ⅰ型胶原蛋白。而氯沙坦（Losartan）能够通过减少细胞外基质中的胶原蛋白来减少血管压力[6]。他们用氯沙坦治疗小鼠后发现，淋巴结转移灶内的胶原蛋白减少， HEV和淋巴细胞的数目增加。也就是说，使用氯沙坦能够改善淋巴结转移瘤中，由固体应力影响的淋巴细胞浸润。
总而言之，淋巴结转移瘤的固体应力导致HEV数量变少、管壁变薄、淋巴细胞归巢相关因子减少，这一系列变化使得淋巴细胞“有去无回”，淋巴结转移灶中淋巴细胞变少，进而促进肿瘤发展。
这波啊，这波是肿瘤的物理攻击！这项研究用肿瘤的物理学特性解释了淋巴结转移瘤的微环境改变，没料到，肿瘤还能把淋巴细胞的路给拦截了。
更重要的是，这为肿瘤治疗提供了新思路！可以通过改变淋巴结的固体应力，来改善淋巴细胞向淋巴结转移瘤的迁移，这也是抑制肿瘤发展的妙招啊~
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参考文献：
[1]Jones, D., Wang, Z., Chen, I.X. et al. Solid stress impairs lymphocyte infiltration into lymph-node metastases. Nat Biomed Eng (2021).
[2]Allen, B. M. et al. Systemic dysfunction and plasticity of the immune macroenvironment in cancer models. Nat. Med. 26, 1125–1134 (2020).
[3]Uyttenhove, C. et al. Evidence for a tumoral immune resistance mechanism based on tryptophan degradation by indoleamine 2,3-dioxygenase. Nat. Med.9, 1269–1274 (2003).
[4]Nia, H. T., Munn, L. L. & Jain, R. K. Physical traits of cancer. Science 370, eaaz0868 (2020).
[5]Padera, T. P. et al. Pathology: cancer cells compress intratumour vessels. Nature 427, 695 (2004).
[6]Diop-Frimpong, B., Chauhan, V. P., Krane, S., Boucher, Y. & Jain, R. K. Losartan inhibits collagen I synthesis and improves the distribution and efcacy of nanotherapeutics in tumors. Proc. Natl Acad. Sci. USA 108, 2909–2914 (2011).
本文作者 | 张艾迪