哮喘（上篇）：《柳叶刀》2份最新研究，减少抗生素可减低风险

哮喘是常见的自免疫系统疾病，一般在幼儿时代就可能出现，成人哮喘患者很多时候都是从儿童时代就开始患病一直到长大，但也有患者是成年后甚至老年时才初次出现哮喘的。哮喘病征体现在呼吸道收缩、肿大和产生痰液，引致喘息，气急，胸闷，咳嗽… 严重时可能因为呼吸道过度收缩引致窒息。[1]

2018年在《柳叶刀》发表的一篇关于哮喘的研究[2]，是近年对哮喘最全面的回顾和前瞻，现今临床上长期治疗哮喘主要有两个目标：

1） 减少病征对日常生活的影响（minimize symptom burden），包括减少日常病征、减低对睡眠和其他活动的影响等；

2） 降低急性严重发病风险(adverse asthma outcomes)，例如呼吸道堵塞等风险

柳叶刀2018年研究：治疗哮喘主要有两个目标，减少病征对日常生活的影响；降低急性严重发病风险

所以时至今日，主流医学上专家的意见，除了希望减少哮喘病征和不要出大事，已经没有其他可以做的了。哮喘患者都清楚，随身携带哮喘类固醇喷剂和口服类固醇药物是生死攸关的大事情。 我们今天讨论的是最新关于哮喘的研究，而且是非药类方法对治疗哮喘的进展。

近年对包括哮喘的各种过敏症状，有所谓“卫生假说”（hygiene hypothesis），根据卫生假说的理论，童年时因为过少接触病源、各种细菌，包括好的例如益生菌或坏的病原菌，影响了免疫系统的正常发展，包括哮喘等过敏性疾病的可能性从而增加。所以如果让小孩自由在地上玩耍，食物不要过度卫生，甚至减少使用洗碗碟机都可能可以减少造成过度卫生，从而减少小孩患上哮喘和过敏性疾病的风险。但卫生假说对很多流行病学研究的发现没法很好的解析，例如：

1) 日本相对其他国家包括欧美国家，都是极度干净的国家，但日本的哮喘病例比欧美国家低得多；

2) 在美国和澳洲这些发达国家，低下阶层的人群，患上各种传染病的概率是很高的，但他们同时患上哮喘的概率也很高；

3) 童年时代患过传染病，并没有减少有关人士患上哮喘的概率。

所以卫生假说看来并不能解析哮喘和过敏性疾病在不断增加的现象。[3] 从近年流行病学的研究，饮食结构，包括怀孕时母亲的饮食，[4] 跟哮喘和过敏性疾病的关系反而更密切。

抗生素

2020年2月发表的一项最新的动物实验[5],发现母亲怀孕期间服用过抗生素，孩子出生后患上哮喘的机会高很多。研究人员喂怀孕的小鼠广谱抗生素万古霉素，发现出生的小鼠孩子患上哮喘的严重程度，跟服用抗生素的剂量成正向关系，进一步的分析发现小鼠孩子的肠道菌群跟普通小鼠的菌群出现很大的差异。研究人员的结论是，怀孕期间服用的抗生素，改变下一代的肠道菌群，增加下一代患上哮喘和肺部炎症的概率。

2020年加拿大学者在《柳叶刀》也发表的一项前瞻性队列研究[6],对使用抗生素和哮喘病例进行比对研究，研究人员分析了加拿大BC省的2644名儿童，比对当中在1岁之前服用抗生素对哮喘发病的关系。研究人员发现在2000年到2014年间， 1-4岁儿童出现哮喘的人数,每1000名儿童，减少了7.1例，到平均20.2例，下降了26%。医生对该批儿童在1岁前时处方的抗生素数量也减少了，从每1000名儿童1253.8服下降到489.1服。仔细分析，服用过抗生素比没有服用过抗生素儿童，出现哮喘的比例是:，没有服用过抗生素的是5.2%，处方过1服的8.1%,处方过2服的是10.2%，处方过3服的17.6%。所以在5岁前出现哮喘的风险跟1岁前处方的抗生素的剂量有明显的正向关系，处方抗生素每增加10%，患上哮喘的概率增加24%。

柳叶刀2020年研究：减少抗生素降低哮喘风险

上面只列举了2个有代表性的研究，抗生素造成肠道菌群混乱已经是近年越来越受到关注，下文你会看到肠道菌群跟哮喘的关系。

脂肪

饮食中不同的脂肪的多少和组成，对哮喘的发病有明显的关系。2019年葡萄牙对699名平均9岁的小学生做的一项研究[7],发现摄入脂肪的量在超重的小朋友身上，跟哮喘发病有正向关系。研究人员的结论是，饮食跟哮喘发病关系密切，从研究结果看，增加食用水果蔬菜平衡脂肪的作用对减轻哮喘有帮助，特别是对于肥胖的哮喘小朋友。

2017年的一项荟萃分析[8]，包括了15个流行病学研究，发现食用大量橄榄油的地中海饮食跟哮喘病有反向关系。 2019年意大利的一项流行病学研究[9],含有油酸的橄榄油跟减少哮喘发病有关联性，食用橄榄油最少的25%人群比最高的25%人群，哮喘发病风险高一倍，研究人员进一步量化有关风险，每天增加食用橄榄油10g (笔者注：大概2茶匙)，减少哮喘发病风险20%。

早在2000年已经有随机对照组临床研究证明欧米茄3脂肪酸对治疗哮喘有效果[10]，29名哮喘的小朋友接受试验，连续10个月每天服用含120mg的DHA/EPA的鱼油，对照组服用安慰剂（橄榄油），结果显示服用鱼油的一组，哮喘病征明显改善，而且对哮喘药物的敏感度也增加了。对照组则没有明显改善。值得注意的是，该研究也许算是早年的研究，使用的鱼油剂量在我看来是非常保守，只能等于400mg纯度30%的鱼油。

2019年的一项横断研究[11]，分析了255位患有哮喘的成人受试者，发现哮喘患者中，血液中的DHA/EPA越多，哮喘病情越容易控制，而且使用激素喷剂药物的剂量也越低。

不健康的脂肪对哮喘并不友好，改用橄榄油，增加欧米茄脂肪酸，减少其他脂肪过多的饮食，对哮喘有帮助。

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参考：

[1] Mayo Clinc Staff, Asthma, https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/asthma/symptoms-causes/syc-20369653, Last viewed: Sep 5, 2020

[2] Papi, A., Brightling, C., Pedersen, S. E., & Reddel, H. K. (2018). Asthma. Lancet (London, England), 391(10122), 783–800. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)33311-1

[3] McKenzie, C., Tan, J., Macia, L., & Mackay, C. R. (2017). The nutrition-gut microbiome-physiology axis and allergic diseases. Immunological reviews, 278(1), 277–295. https://doi.org/10.1111/imr.12556

[4] Gluckman PD, Hanson MA, Cooper C, Thornburg KL.(2008), Effect of in utero and early-life conditions on adult health and disease. N Engl J Med. 2008;359:61‐73

[5] Alhasan, M. M., Cait, A. M., Heimesaat, M. M., Blaut, M., Klopfleisch, R., Wedel, A., Conlon, T. M., Yildirim, A. Ö., Sodemann, E. B., Mohn, W. W., Bereswill, S., & Conrad, M. L. (2020). Antibiotic use during pregnancy increases offspring asthma severity in a dose-dependent manner. Allergy, 10.1111/all.14234. Advance online publication. https://doi.org/10.1111/all.14234

[6] Patrick, D. M., Sbihi, H., Dai, D., Al Mamun, A., Rasali, D., Rose, C., Marra, F., Boutin, R., Petersen, C., Stiemsma, L. T., Winsor, G. L., Brinkman, F., Kozyrskyj, A. L., Azad, M. B., Becker, A. B., Mandhane, P. J., Moraes, T. J., Sears, M. R., Subbarao, P., Finlay, B. B., … Turvey, S. E. (2020). Decreasing antibiotic use, the gut microbiota, and asthma incidence in children: evidence from population-based and prospective cohort studies. The Lancet. Respiratory medicine, S2213-2600(20)30052-7. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30052-7

[7] Cunha, P., Paciência, I., Cavaleiro Rufo, J., Castro Mendes, F., Farraia, M., Barros, R., Silva, D., Delgado, L., Padrão, P., Moreira, A., & Moreira, P. (2019). Dietary Acid Load: A Novel Nutritional Target in Overweight/Obese Children with Asthma?. Nutrients, 11(9), 2255. https://doi.org/10.3390/nu11092255

[8] Papamichael, M. M., Itsiopoulos, C., Susanto, N. H., & Erbas, B. (2017). Does adherence to the Mediterranean dietary pattern reduce asthma symptoms in children? A systematic review of observational studies. Public health nutrition, 20(15), 2722–2734. https://doi.org/10.1017/S1368980017001823

[9] Cazzoletti, L.; Zanolin, M.E.; Spelta, F.; Bono, R.; Chamitava, L.; Cerveri, I.; Garcia-Larsen, V.; Grosso, A.; Mattioli,V.; Pirina, P.; et al.(2019), Dietary fats, olive oil and respiratory diseases in Italian adults: Apopulation-based study. Clin. Exp. Allergy 2019, 49, 799–807

[10] Nagakura, T & Matsuda, S & Shichijyo, K & Sugimoto, H & Hata, K. (2000). Dietary supplementation with fish oil rich in ω-3 polyunsaturated fatty acids in children with bronchial asthma. The European respiratory journal : official journal of the European Society for Clinical Respiratory Physiology. 16. 861-5. 10.1183/09031936.00.16586100.

[11] Stoodley, Isobel & Garg, Manohar & Scott, Hayley & Macdonald-Wicks, Lesley & Berthon, Bronwyn & Wood, Lisa. (2019). Higher Omega-3 Index Is Associated with Better Asthma Control and Lower Medication Dose: A Cross-Sectional Study. Nutrients. 12. 74. 10.3390/nu12010074.