大脑是一个由高度连接的、大型的复杂网络所构成的具有层次结构的系统，当前对大脑网络的研究已经形成了从微观到宏观的多方位研究体系。其中，脑连通性是在大脑宏观水平重要的研究路径。本文就脑连通性作为阿尔茨海默病潜在的生物标志物这一特定领域的神经科学研究进展进行了高度结构化的分析，并重点介绍了图论的应用。本文从连接性和图论的简要概述开始，深入分析了连接性作为阿尔茨海默病的生物标记物的最新进展。本文发表在The Neuroscientist杂志。（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文）在人的一生中，大脑一直在不断变化。这种变化通常会导致认知能力的下降(Grady 2012)。阿尔茨海默病(AD)的发病会加剧这种下降。阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，发病于人类生命的中晚期。它会逐渐严重影响记忆和认知表现，最终导致痴呆。据估计，阿尔茨海默病造成了60%至80%的痴呆症病例，是65岁以上人群死亡的第五大原因。AD受到了研究人员的大量关注。虽然人们普遍认为AD患者的大脑与正常人不同，但AD很难诊断，特别是在早期发病阶段，有些病人甚至直到死后才能确诊。AD诊断的一个大问题是它没有已知的局部原因。这促使研究人员加速寻找AD的生物标记物，以便尽早诊断AD。AD的生物标志物正在多种不同的领域进行研究，如生物化学(Bajo and others 2015; D’Amelio and Rossini 2012; Jardanhazy and others 2008)，遗传学(De Jager and others 2014; Hawrylycz and others 2015)，神经生理学和神经影像学(Kim and others 2015b)。关于这些方法之间差异的回顾，可以看Mirzaei and others (2016)的综述。本综述将重点关注神经生理学和神经影像学技术的研究，如功能性磁共振成像(fMRI) (Michalopoulos and Bourbakis 2015)，脑电图(EEG) (Sankari and Adeli 2011; Sankari and others 2011)，以及正电子发射扫描(PET)。神经生理学和神经影像学研究建立了大脑连接网络。连接性有三种主要形式:解剖性、功能性和有效性。解剖连接与大脑各区域之间的物理连接有关。功能性连接被认为是与物理连接无关的神经元和神经系统的相互作用(Ahmadlou and others 2014; Yuvaraj and others 2016)。有效连接是功能连接的一个更深层次的概念，它利用功能连接的所有方面，评估大脑区域如何影响其他区域(Friston 2011)。不同的成像技术可以利用不同的连接形式。在一项研究中，可以调查不止一种类型的连接。本文将针对脑连接的功能性和有效性的变化，因此不会区分这两种类型。下一节将简要回顾图论，图论是解释连通性背后数学原理的重要工具。
图1所示。基本图:(a)是由N1、N2到N6,6个节点和9条边组成的基本图;(b)是基本的带方向的网络图。箭头表示信息流动的方向;(c)是一个带加权边的基本图。图论被广泛应用于计算和脑成像研究，因为它可以被用于量化大脑连接(Michalopoulos and others 2016)。在这一节中，作者简要地描述了这个研究领域中一些共同的要素和术语。图1给出了三个基本图:图1a是一个无向无权基本图;图1b是一个无权有向基本图，称为有向图;图1c是一个无向有权基本图。 总体来说，图是一种以节点形式表示对象交互的图形表示，对象之间的关系通过连接节点的连接来描述。图1中的所有三个示例图都有6个节点，N1, N2，…， N6，和9条边，E1, E2，…, E9。图1a没有方向性，其连边没有权值。图1b具有方向性，连边未加权，方向表示信息流的方向。边可以被赋予权值来表示相关大小，如节点之间的时间或距离。例如，图1c中编号10的边缘E2可能意味着信息从N1到N2需要10秒，也可能意味着它们之间的距离为10毫米。在神经科学研究中，这些图形通常代表专门的神经群体，如前额叶皮层或内侧颞叶。这一领域的大多数研究都涉及神经群体之间的功能连接。功能连通性被表示为没有方向性的图(图1a)，并且可能有权值(图1c)。有效连接是通过对连边添加方向性来创建的，这样不仅可以表明大脑的哪些区域是连接的，还可以表明信息是如何在两个节点之间流动的(图1b)。Box1显示了图论的概述。可以很容易地从MRI、fMRI、EEG、PET和NMR数据中生成图表示；
图2. (a)无权无向基本图的矩阵表示.(b)对应的连接矩阵。
图可以表示为N×N个矩阵，其中N为节点数。这种表示法称为邻接矩阵(Daianu and others 2014)。它是通过创建一个条目aij产生的，其中i和j分别表示两个节点。如果节点已连接，则aij = 1，否则aij = 0。图1(a)图的邻接矩阵如图2(b)所示。矩阵表示在神经科学中特别有用，因为数据获取技术如功能磁共振成像(fMRI)将数据记录为矩阵。正如一个图被转换成一个矩阵，一个矩阵也可以被转换成一个图。这是通过移动一行的i来实现，如果aij = 1，这两个节点直接连接，如果aij = 0，这两个节点不直接连接。图3(a)给出了任意的矩阵B，将其转换为图3(b)中的图形。根据节点是否可以看到彼此从而找到节点与图峰值相对应的边。如果两个节点可以看到对方，这意味着在它们之间的网络连接上没有其他节点。图4显示了创建VG的示例。图4a显示了一个时间序列数据的样本。图4b是图4a叠加在时间序列上的VG。图4b中，由于节点4看不到节点2，因此节点2和节点4没有直接连接。图4c以折线图的形式显示可视图。折线图是对可视图的充分表示，因为可视图的边表示两个节点之间的最短距离。Ahmadlou等人2010年提出了利用VG诊断AD的脑电图标记的方法。
图4.（a）时间序列数据集的样本示例.(b)“a”的可视图.（C）作为线图的可视图。在真实的系统中，总是存在噪音的。噪声会影响时间序列数据，进而影响生成的VG。为了产生一个更稳健的VG, Ahmadlou等人2012年提出了一个改进的VG方法。改进的VG在不同的尺度上检查分形系统，使用它们的自相似模式来产生不太容易受到噪声影响的VG。中心是网络中高度连接的区域(Ahmadlou and others 2010)。它们来源于分形维数可视图。分形维数是图案细节随尺度变化的比率(Xu and others 2016)。分形系统具有自相似性，在微观和宏观尺度上都遵循相似的模式。在大脑中，神经元分布在具有复杂拓扑结构的分形网络中。连接的分布既不是随机的，也不是均匀的。连通性分布遵循幂律依赖性(Kim and Lim 2016)。这就产生了一个具有中心的无规模网络。例如，如果一个网络的幂律依赖性为3，那么一个网络可能有一个节点33条边，三个节点32条边，9个节点31条边，如图5所示。
小世界（SW）是“整合和分离之间的平衡，可以最大限度地提高全局效率和节点效率”(Dennis and Thompson 2014）。它使用两个参数进行建模。第一个是聚类系数（γ），即局部节点的密集程度。局部节点及其连接性的总和称为集群。第二个参数是特征路径长度（λ），即连接之间的距离。然后，SW被量化为σ= γ/ λ（Supekar and others 2008）。许多研究将此作为量化连通性的主要或次要手段（Prasad and others 2015; Supekar and others 2008; Zippo and others 2015）。图6显示了一个具有三个不同子网络的任意网络，γ1、γ2和γ3表示它们之间特征路径的边连接。
图6.一个小世界网络
评估连接作为生物标记，是观察大脑的全局和局部变化的一种可行性方法。用图论的说法，全局连通性是指节点间连通性的二进制状态。这意味着两个节点要么连接，要么不连接。另一方面，局部连通性是指两个节点之间的连接强度。两个节点之间的连接强度仅反映在局部连通性上。图7展示了一个全局和局部网络变化的例子。图7a显示了一个由5个节点组成的网络，连接性的强度用网络连接的权重或者边的粗细来表示，粗线表示更强的连接。图7b显示了一个网络，其中节点之间的局部连接发生了变化，而它们的全局连接没有变化。图7c展示了一个本地和全局连接都发生了变化的网络。SW在获取局部和全局连接方面发挥着关键作用。
图7.(a)一个示例网络(连接性的强度用网络连接的权重或者边的粗细来表示).(b)网络a的局部连接变化。(C)网络“a”改变局部和全局连通性后的变化
虽然本文集中在图论上，但还有其他方法可以用于量化连通性。其中最常见的是格兰杰因果关系(GC) (Deshpande and others 2009)，小波分析(Adeli and Ghosh- Dastidar 2010; Başar and others 2015; Sankari and others 2012)，频谱相干性(Chan and others 2013)，熵(Houmani and others 2015)以及同步似然(SL) (Ahmadlou and Adeli 2011; Schutte and others 2013)。此外，这些分析可以与图论结合使用。Yan等(2013)利用有效连通性和GC来评估健康和轻度认知障碍之间默认网络的变化。Schutte等人(2013)使用SL和功能连接来证明双胞胎继承了类似的功能连接模式。许多研究已经得出结论，功能性连通变化在AD中普遍存在。此外，越来越多的人认为，AD功能连通性的下降可能是该疾病的一个可行的生物标志物(Dai and others 2015; Zhan and others 2016)。本节将对目前利用功能磁共振成像和脑电图成像技术进行的AD脑连通性研究进行综述。fMRI通常用于检查宏观尺度的大脑网络，如默认网络(DMN)、感觉运动网络(SMN)和突显网络(SN)。DMN是一组特定的神经区域，在不执行任务时其活动增加，被认为对记忆巩固至关重要。SMN指的是大脑中负责运动感知的区域(Xiao and others 2015)。SN通常被视为自动监控冲突和容纳奖励处理中心的网络(Dennis and Thompson 2014)。这些网络及其连接模式已被广泛研究。Ciftci(2011)使用最小生成树的图论度量来研究健康对照和AD患者的DMN。最小生成树是使任意节点到另一个给定节点的路径最小化的图，从而减少能量消耗。该研究报告称，患有AD的患者形成了更多分离的集群，并具有更少的相互连接。Hahn等(2013)研究了DMN的结构和功能变化。他们的研究表明，AD对某些神经网络(如DMN)有负面影响，而且随着疾病的发展，该网络的功能连接继续中断。因此，功能连通性受损。Bernard等人(2015)研究了AD病人在10年中的记忆衰退。通过使用图论测量SW（小世界属性），他们观察到记忆力衰退的人的功能连通性下降。当全局网络保持稳定时，他们发现大部分的改变发生在与DMN高度相关的区域。Dai等人(2015)利用时间序列数据的皮尔逊相关性确定脑连接中心。中心和连接被映射成一个加权图，这代表了受试者的整个大脑网络。他们报告说，AD患者的连接密度略低;然而，与健康对照的DMN相比，AD病人的DMN连接的中心性明显恶化。Chen等人(2016)研究了轻度认知障碍(MCI)和AD患者的静息状态fMRI (rsfMRI)。静息状态是指没有任务;换句话说，没有从事任何具体的事情。他们提出了一种方法，通过计算每个网络中的信息流入和流出来检测rsfMRI网络。他们识别并研究了五种网络，并得出结论，这些网络的拓扑结构是相似的（即符合分形网络的特征）。然而，在MCI和AD患者中，这些网络的连接通常都受到了损害。此外，他们报告了AD患者DMN的连接度大幅下降。最近，功能磁共振成像已经被用来评估大脑特定区域的功能连接。Chen等人(2013)使用了一种类似于SW的模块化图论测度来检验网络中的连接密度。他们的研究发现AD患者的网络不对称，脑岛受到AD的影响很大。Xia等(2014)研究了后内侧皮质的连通性。通过使用网络连接删除算法，他们在后内侧皮层识别子区域。他们的结果显示，在所有已确定的子区域，连通性都在下降，但方式不尽相同。他们发现了三种不同的破坏模式。Burggren和Brown(2014)报告称，甚至在AD患者出现认知衰退之前，内侧颞叶就已经受到严重影响。具体来说，AD患者的内侧颞叶内海马受到了很大的影响，内侧颞叶的连通性也发生了显著的改变。作者认为这种连通性的改变可以提供对疾病病理学的洞察。Wang等人(2016)研究了杏仁核的连接中断。他们确定了杏仁核的三个感兴趣的区域，这三个区域存在于两个大脑半球。他们报告说，与健康对照组相比，AD患者的杏仁核内许多亚区域之间的连接减少。Yao和其他人(2013)也观察到了类似的破坏，他们研究了杏仁核连接在AD中的作用，发现AD患者的功能连接下降。连通性及其变化也可以在全局范围内进行研究，研究许多不同区域之间的相互作用。Brier等人(2014)在大样本数据中使用SW识别AD进展的网络特征。他们报告说，聚类系数随着疾病的进程而变化。聚类系数的变化也与已知的AD患者认知能力下降有关。Suckling等人(2015)研究了AD患者与健康对照组的整体通路，发现AD患者的大脑往往形成更多的基于回路的通路，且内部连接减少。路径的改变是因为删除了次要的网络连接(非中心网络连接)。Ortiz等人(2015)发现AD患者的神经连接密度较低，因此形成了较不理想的小世界网络(SWN)。Toussaint和其他人(2014)报告说，DMN的SW在AD患者中减少。Xiang等人(2013年)和Canu等人(2014年)也得出了同样的结论。Khazaee和其他人(2016)使用大量的图论度量，如进出度、节点强度、聚类系数和特征路径长度，来开发一种算法来区分健康、MCI和AD。通过建立全球流行中心网络，并与之前研究的所有条件下的中心进行比较，他们诊断AD患者的假阴性值为零。Deng等(2016)通过生成两种矩阵来研究健康、MCI和AD患者的高水平视觉功能的差异，并由此生成图形并计算SW的分量。这项研究的结论是，AD患者的视觉网络受到损害。Jie等(2016)提出了一种超图方法来克服简单图的局限性，通过对给定网络的停滞表示，他们的结果表面，超图方法可以更好地对AD和MCI进行分类/鉴别，从而成为一种可行的疾病生物标志物。脑电图通常使用信号处理方法如小波变换(Ahmadlou and Adeli 2010)或统计方法如同步似然(SL) (Ahmadlou and Adeli 2011)进行分析。近年来，研究人员提出了将这些工具与图论相结合的想法。de Haan等人(2009)对额颞区进行了研究，重点关注AD患者额颞区和额颞叶变性患者的额颞叶。他们报告说，AD患者在α和β波段有更多的稀疏连接，在较低的α和γ波段有更长的平均连接长度。Adeli等人(2008)提出了一种基于脑电图AD诊断的时空小波的方法。Engels等(2015)利用最小生成树的图论度量来研究网络如何随着AD的发展而变化。他们得出结论，低α段的功能性连接和迁移到大脑前部的网络枢纽的过渡与AD的严重程度有关。Morabito等人(2015)提出了一种基于复杂网络方法的阿尔茨海默病进展的纵向脑电图研究。Yu和其他人(2016)使用EEG与图理论测度称为最小树生成。最小树生成是用连接节点的边产生尽可能少的图。本研究旨在研究AD患者的功能连接与行为变异性额颞叶痴呆(bvFTD)之间的差异。他们得出的结论是，两组患者功能连接的许多连接都中断了。对于AD患者，大部分连接中断发生在大脑后部，而对于bvFTD患者，连接中断发生在额叶区域。脑电图可以用来探索网络的功能。Stam和其他人(2007)使用SL转换的图表来评估AD患者的SW。他们发现AD患者的特征路径较长，β波段频率的局部簇密度较低，这与连接较少的SWN(小世界网络）相对应。类似地，de Haan等人(2009)报告AD患者的聚类系数与健康对照组和额颞叶变性患者相比显著降低。Wang等(2014)研究了局部聚类和平均路径长度等SWN成分，并得出结论，AD患者的SWN减少。Wang等人(2014)报告称，与SWN较弱相对应的单个大脑区域的功能连通性下降。Vecchio和其他人(2016)使用精确的低分辨率的大脑电磁断层扫描(eLORETA)提取关于记忆的信息，并将其与图论相结合。通过使用eLORETA，他们发现AD患者的SW受到了损害。此外，他们报告说，SW的减弱会影响神经通路和记忆。Miraglia等人(2016)利用眼睛睁开和闭上的静息状态脑电图研究注意差异。该研究还利用eLORETA提取脑电数据进行图论分析。他们发现阿尔茨海默病患者α波段的SW较少，可能是由于大脑无法记录非特定的视觉信息。表1.图论在阿尔茨海默病脑连通性研究中的应用综述。
fMRI = functional magnetic resonance imaging; DMN = default mode network; SW = small worldness; AD =Alzheimer’s disease; MCI = mild cognitive impairment; EEG = electroencephalography.总的来说，与健康对照组相比，AD患者的局部连通性下降。但尽管连通性总体上下降，大脑的功能连接仍旧发生了重组，这被称为大脑可塑性。这可能导致了一些基于特定研究假设但最终相互矛盾的结果。但从当前的大多数研究得出的结论看，AD患者的功能网络在局部连通性上下降，而全局连通性通保持稳定。虽然目前有很好的证据表明功能连接的减少能区分健康人群和AD患者，但仍有更多的研究需要做。这项研究的视野指向量化网络衰退的数量，以区分AD与健康的网络，或者对受AD影响最大的网络中心进行排名。主要网络的区域如DMN或SN，需要更多的研究，以完成对整个网络受损的描写。此外，这些研究中一个有趣的方面是AD患者大脑网络的重组，这为AD大脑的康复提供了一线希望。但当前对脑网络重组的研究很少，在未来，这可以在个体基础上作为检测AD发病的潜在生物标志物。
