肠漏，你必须知道的热知识（六）

食与心在前面介绍过肠漏与神经退行性疾病、神经发育障碍和应激相关障碍（主要是心理行为问题）的关联。接下来本期介绍另一种慢性大脑功能异常状态（包括慢性疲劳综合征、头疼、睡眠障碍和衰老等）与肠漏的关系。

需要强调：人体是一个有机的系统，大脑和肠脑都属于多功能器官。任何一种疾病都不是某一孤立组织/器官/系统的功能异常，而是多个组织/器官/系统相互影响协同作用的结果。食与心前五期介绍的所有疾病和障碍虽然主要表现在某个特定器官/系统，但其诱因均为多系统共同作用的结果，不一定是单独的系统/器官故障。

肠漏与慢性疲劳综合征

慢性疲劳综合征（Chronic Fatigue Syndrome，CFS），也称肌痛性脑脊髓炎（Myalgic Encephalomyelitis），特指一类以不能通过休息得到缓解的疲劳为主要特点、并伴有失眠、头痛、咽喉痛、肌肉关节痛、记忆力下降、注意力不集中等症状，常规检查很难确定相关指标异常，也无法归入已知任何疾病的综合征，通俗而言，就是心情郁闷，无精打采，浑身不舒服但又诊断不出具体疾病（也常被人指为无病呻吟）。CFS符合人们日常所说的亚健康状态，食与心在心理疾病与胃肠道（三）中曾介绍过CFS与肠道微生物的关联，本期从肠漏角度进一步介绍。

慢性疲劳综合征严重损害人体生理和心理健康，约四分之一患者会卧床不起或闭门不出。这种综合征1988年被美国疾控中心命名，但其详细机理至今未明。临床上CFS也缺乏明确诊断标准，更不用说有效治疗方法。因此该症状常常被误诊为神经衰弱、更年期综合征、内分泌失调、神经官能症等。

不断增加的研究和临床证据提示：肠漏和微生物异常在慢性疲劳综合征的发生中发挥关键作用。①CFS患者存在明显的微生物异常，包括细菌异常、病毒异常和真菌异常；②患者存在肠漏、细菌易位和小肠细菌过度增殖；③CFS患者血液细菌明显不同于健康人群，血液中细菌毒素含量明显增加，同时存在慢性炎症；④针对微生物来治疗CFS，能明显改善生理和心理症状，如通过补充特定微生物和粪便菌群移植。饮食和生活方式调整，对CFS也有一定改善作用^[1-4]。

区别于D-乳酸酸中毒（D-Lactic Acidosis，D-la）：人体自身代谢会产生大量乳酸（基本都是左旋乳酸/L-乳酸），L-乳酸可通过相应途径代谢（包括供能、合成葡萄糖脂肪酸或氨基酸，少量随汗尿排出体外）维持正常水平；人体代谢右旋乳酸/D-乳酸能力有限，D-乳酸主要是肠道微生物产生并代谢，肠道屏障完好时D-乳酸无法进入体内而对健康者没有明显影响；但菌群异常和肠漏情况下，D-乳酸产量提高并可透过肠道屏障进入血液甚至破坏血脑屏障入侵大脑引发脑病，这就是所谓的D-乳酸酸中毒。

D-la在短肠综合征患者中较为常见（这类患者手术截除了部分小肠）。D-la的主要症状为大脑混乱、记忆力下降，认知能力下降（也被称为脑雾/Brain Fog），与CFS患者症状相似，因此有一种观点认为CFS是由肠道细菌产生的大量D-乳酸引起，而目前常用益生菌主要是双歧杆菌和乳酸杆菌，都可产乳酸，所以有人认为补充益生菌对CFS患者有害。但这种观点受到很多质疑，原因如下^[5-7]：①虽然研究发现CFS患者肠道产D-乳酸细菌（如链球菌和肠球菌）大量增加，但几乎没有确切证据显示CFS患者血液D-乳酸含量增加；②不断增加的研究显示，补充益生菌能明显改善CFS患者的心理和生理异常；③绝大部分乳酸杆菌和双歧杆菌只产生L-乳酸而不产D-乳酸，大部分乳酸杆菌不产气，双歧杆菌产气；④即便是对于D-la患者，研究也发现补充益生菌具有良好的治疗效果。

不同于CFS，纤维肌痛综合征（Fibromyalgia Syndrome，FMS）则是一种非关节性风湿病，症状与CFS类似，主要症状为全身广泛性肌肉疼痛、睡眠障碍、躯体僵硬感、疲劳、认知功能障碍以及关节疼痛等。FMS病理生理至今不明，治疗比较困难，目前的治疗主要致力于改善睡眠状态、减低痛觉感受器的敏感性等。在肠漏（二）肠漏，你必须知道的热知识（二）中，食与心介绍过风湿病与肠漏密切相关，FMS也不例外。

虽然目前关于FMS与菌群的研究并不多，但初步研究已经发现补充益生菌能改善FMS患者的炎症、情绪和认知状况^{[8, 9]}。

FMS患者体内5-HT含量明显降低，研究者们认为这与饮食中大量的果糖抑制了色氨酸吸收有关，而色氨酸是5-HT合成的前体，色氨酸的吸收量减少将显著影响5-HT合成。5-HT是人体最关键的神经递质之一，其广为人知的作用是让人感到愉快和幸福，但除了调控情绪与认知，5-HT在痛觉、感觉、睡眠、性、运动、胃肠道功能及内分泌功能调控中发挥重要作用。人体5-HT只有5%在大脑合成使用，95%在肠道合成并通过血液运送到外周其他器官和部位发挥作用。5-HT合成减少不仅仅是影响大脑和情绪，而是全身各个器官^[10]。

因此，食与心建议：减少饮食中果糖的含量（减少水果食用量，含糖饮料和点心（内含蔗糖/白砂糖或果葡糖浆）量，以及人工甜味剂摄入量）。除了引起FMS，过量果糖还可引发非酒精性脂肪肝（NAFLD）等疾病（参见好食物与好感觉食物（三）好食物 VS 好感觉食物（三））。

肠漏与头疼

头疼（包括头部和颈部疼痛）是最常见的临床症状之一，全球半数人口会遭受头疼折磨。短期头疼可通过休息自然恢复，长期头疼则问题比较严重。最常见的头疼有三种，紧张型头疼（Tension-Type Headaches）、偏头疼（Migraines）和丛集性头疼（Cluster Headaches）。肠脑心理学认为，人体痛觉不仅受自身调控，还受肠道微生物影响，慢性头疼、内脏疼痛及肌肉疼痛都与异常微生物有关^[11]。目前关于头疼与微生物的研究主要集中在偏头疼方面，本期以此为例进行简单介绍。

周期性偏头疼（Migraine Headache，MH），是一种常见的慢性神经血管性疾病，临床以发作性中重度、搏动样头痛为主要表现，头痛多为偏侧，一般持续4～72小时，MH目前影响着全球约15%的人口^[12]。

MH发作往往伴随着明显的胃肠道症状，包括恶心、呕吐、腹泻、便秘和消化不良等。相当一部分患者同时患有功能性胃肠病，有些患者甚至患有乳糜泻，改善胃肠道症状同时能缓解偏头疼^{[13, 14]}。研究者认为，周期性偏头痛与肠道渗透性增加/肠漏有关，未充分消化的食物残渣和细菌代谢物（如内毒素）进入血液，通过循环到达头颈部，产生血管活性作用，激活三叉神经血管系统，从而引起偏头疼症状；除此之外，肠漏引起的5-HT系统异常和慢性炎症如促炎因子增加也在其中发挥着推波助澜的作用^[12]。

紧张型头疼与应激反应系统功能异常和5-HT系统功能异常有关。但目前尚未见到关于紧张型头疼和丛集性头疼与共生微生物的报道，食与心将不断关注该领域进展。

肠漏与睡眠障碍

人一生中有三分之一的时间在睡眠中度过，良好的睡眠对于疲劳恢复以及生理和心理健康都非常重要。但现代社会睡眠障碍却越来越普遍，在中国就有40%以上人口受睡眠问题困扰。传统研究强调人体自身内分泌、压力、情绪和外界光照等因素对睡眠的影响；但最新研究发现，肠道微生物在人体昼夜节律（即睡眠-觉醒节律）调控中发挥重要作用，肠道微生物和肠脑与大脑及其他器官一起参与人体节律/生物钟（包括昼夜节律），肠道微生物既受宿主节律信号调控，同时又反过来影响宿主节律信号表达^{[11, 15]}。下面食与心以失眠症和睡眠窒息症为例进行简单介绍。

失眠是指个体夜间无法获得满意的睡眠，如入睡困难和睡眠质量差。偶尔一两次失眠可通过后续的休息恢复，但如果每周失眠大于三天，持续一个月以上，且没有生理和心理障碍时，则称为失眠症。失眠症（Insomnia）是最常见的睡眠障碍，患者夜间失眠，白天则会出现困乏疲惫、注意力不集中，情绪异常（如抑郁或焦躁）。

虽然肠道微生物在失眠最早出现时的影响难以确认，但在长期失眠即失眠症中，异常微生物和肠漏毫无疑问是重要帮凶。睡眠干扰（包括睡眠时间减少和睡眠时间碎片化等）可破坏肠道微生物，引起细菌易位，增加肠道渗透性，造成肠漏和肠道炎症；肠漏发生时，细菌代谢物产物（如外毒素和内毒素）和炎症因子可通过循环来到中枢，破坏血脑屏障进入大脑；引起脑漏和神经炎症，扰乱大脑神经元和神经胶质细胞功能，破坏节律系统；造成睡眠-觉醒节律异常，形成恶性循环。而补充益生菌或益生元可改善睡眠^{[11, 15-18]}。

失眠虽然表面上看起来是昼夜节律紊乱，但不考虑肠道屏障和血脑屏障，单纯修复人自身节律系统，如补充褪黑激素水平并不能治愈失眠。食与心认为：修复肠漏和脑漏是治疗失眠症的必需步骤，移除破坏菌群的因素（含糖饮料和碳酸饮料）和引入保护菌群的因素（如特定益生菌或益生元）同样重要。

阻塞性睡眠窒息症（Obstructive Sleep Apnea，OSA）是最常见的睡眠呼吸暂停症，患者在睡眠过程中无意识的呼吸暂停或变轻，身体长期处于间歇性低氧状态，血氧饱和度明显降低。据估计，OSA发病率在5%-25%之间，不过问题是还在不断增加。OSA不仅仅会影响呼吸增加意外，患者发生心血管疾病、代谢疾病、脑疾病和癌症的风险显著提高。虽然肠道微生物在OSA起始中的作用还不清楚，但异常微生物和肠漏在OSA相关并发症中的关键作用已是毋庸置疑的事实[19, 20]。下面食与心以OSA并发高血压为例进行简单说明。肠漏（三）肠漏，你必须知道的热知识（三）文中介绍过血压调控与肠道微生物的关系，本期以OSA为例简单介绍。

OSA患者中，约一半罹患高血压，而在高血压患者中，约1/3罹患OSA。由于睡眠节律改变，OSA患者长期处于间歇性低氧和睡眠碎片化状态，这些状态会明显影响肠道微生物，引起肠道菌群异常；如果同时有其他因素，比如不良饮食、慢性压力、不良生活方式、肥胖和药物等破坏菌群，患者则会出现肠漏和慢性炎症，菌-肠-脑轴功能改变（比如交感神经活性异常）；肠漏和慢性炎症引发系统炎症和菌-肠-脑轴功能异常；血压调控异常，出现高血压^{[20, 21]}。

肠漏与衰老

众所周知，人体内有类似钟表般的生物节律在调节和控制我们的生活，这种控制体系被称作生物钟。它除了调控生命体活动的昼夜节律，也参与调控多种其他节律，包括各个器官的生理节奏，女性的月经节律，儿童的程序性发育，人的表观遗传生物钟（主要指标DNA甲基化）和衰老等等。肠道微生物是人体节律的关键调控者之一，除了上文的昼夜节律和各个器官的生理节奏（如肝脏的解毒活动），肠道微生物在衰老中可能发挥着更重要的作用。

衰老（Aging）并不是一个突然出现的现象，而是一个基因决定的程序性衰退过程，即由生物体生物钟调控的自然现象。传统研究过于关注人自身基因（即第一基因组）对于衰老和长寿的影响，强调端粒长度、端粒酶活性和DNA甲基化、线粒体功能等因素的作用；但近年来的研究发现，肠道微生物基因组（即第二基因组）在人的衰老和长寿中同样发挥着关键作用。第一基因组决定着人的主生物钟（第一生物钟）运行，而第二基因组决定着次生物钟（第二生物钟）运行，人的衰老速度和寿命长短不仅仅是由第一生物钟决定，更是由第一生物钟和第二生物钟协同调控^{[11, 22]}。

炎症（Inflammation）是衰老的七大标志性特征之一，这种随着年龄增加逐渐出现的慢性炎症被称为衰老型炎症（Inflammaging），是一种低水平的慢性炎症。中老年以后，人体内识别各种物质的受体数量逐渐减少而需要识别的物质依然在增加，包括各种食物成分、微生物成分和微生物代谢物，人自身成分（如人体异常蛋白和线粒体DNA碎片）等等，导致人体固有免疫系统（即先天免疫系统）激活。代谢性炎症（Metaflammation）是一种由于营养过剩或进食过多引起的慢性炎症，在代谢性疾病中极为常见。衰老型炎症和代谢性炎症具有基本相同的分子机制，其中肠道微生物异常发挥着核心的和关键的作用^[22]。

随着增龄，个体肠道微生物也逐渐变化，微生物多样性降低、条件致病菌增高；肠脑功能减退，肠道渗透性（肠漏）增加，肠道炎症水平增加；肠脑稳态的破损会影响人体其他各个器官和系统的稳态（比如免疫系统、内分泌系统和神经系统）。肠漏后细菌和细菌代谢物入侵进入血液会通过循环影响全身，导致菌-肠-脑轴功能异常，即肠-脑交流障碍；引起健康水平下降和衰老相关疾病的出现^[23]。

动物研究发现，拥有正常菌群的常规小鼠肠道渗透性和循环促炎症介质随着年龄增加而增加（如内毒素和促炎因子TNF-α），引起巨噬细胞功能减退，进而导致多个器官损伤；缺少共生微生物的无菌小鼠不会出现衰老型炎症，而这种衰老型炎症依赖于衰老相关的微生物组成。将衰老小鼠的粪便菌群移植给年轻无菌鼠，年轻无菌鼠会出现肠道渗透性增加和衰老型炎症^[24]。

既然肠漏和肠道微生物异常在衰老型炎症中发挥着关键作用，那么调整肠道微生物修复肠漏是否能抑制衰老呢？虽然目前重建菌群延缓衰老的报道并不多，但已有研究发现通过热量限制可以减少衰老相关症状，补充益生菌可改善衰老相关疾病。长寿研究也发现，长寿老人拥有健康的肠道屏障、肠道微生物多样性高，某些微生物甚至还可能产生分子信号延长宿主寿命（如改善线粒体功能）^[25]。这一领域大部分专家观点都比较乐观：通过健康饮食（如热量限制）、补充益生菌、粪便菌群移植和体育锻炼等方式重建健康菌群，则能修复肠漏、提高健康水平，预防衰老相关疾病，从而延缓衰老^[26]。

简而言之，菌群健康和肠道屏障健康是健康长寿的维持器，而菌群异常和肠漏则是人体衰老的加速器。健康的菌群和完好肠道屏障可提高健康水平，促进人体细胞正常生长，帮助人体器官正常运行，促进长寿；而异常的菌群和肠漏则会增加疾病风险，诱导人体细胞凋亡，损害人体器官结构和功能，导致衰老。

中国人目前平均寿命76岁，因此大部分人期待的可能并不只是延缓衰老，而是健康的长寿。其实在人类生活的绝大部分时段，三四十岁的寿命才是常态。作为一名生物学、心理学和营养学结合专业的博士，食与心认为：人类自身基因/第一基因组重点影响的是物种的延续而不是个体的存亡，人类身体设计优先考虑的是基因垂直传递而不是个体持续长存。40岁已经足够个体完成传宗接代并赋予成人的物种使命，之后个体的健康和寿命已经不完全受第一基因组的左右和摆布。听上去可能很残酷，但不必悲观失落，作为超级生命体，有第二基因组/肠道微生物基因组帮助我们享受中年和老年的正常生活。完成繁育后代的个体虽然对于智人这个物种的基因传递已不具有太大意义，但对于自身微生物基因组的增殖却至关重要（很多人体共生微生物每20多分钟就分裂一次，如果营养和空间都允许，一天下来就是一个天文数字的数量级。事实上，我们的消化道中的营养和空间都会制约这种疯狂的增殖速度

。倘若拥有了好的微生物，就会朝着良好的状态发展，如果拥有了不好的微生物，就暴露于感染和炎症的危险之中）。

分子进化把人设计成一个巧夺天工的生命体，绝不浪费一丝一毫，必须人体自身完成的工作由自身完成，需要外包的事儿统统委托共生微生物来干，所以人的肠脑进化成一个包罗万象的微生物器官，大量的消化、免疫、内分泌和神经功能等都由微生物辅助完成。

在个体发育时期（幼年、童年和青春期），第一基因组和第二基因组通力合作，促进人体各个器官的发育成熟；在成年期，第一基因组处于主导地位，第二基因组辅助，个体代谢和免疫等能力等都处于高峰；中老年以后，第一基因组维持健康的能力逐渐衰退，而第二基因组的重要性愈加凸显，只有肠道微生物认真完成消化、免疫、内分泌和神经等各方面工作，宿主自身负担才会减轻，个体才能更长跨度地存活下去——长寿。

甚至在第一基因组有缺陷时，第二基因组会尽最大努力进行修补代偿，许多曾经认为的遗传病都可以通过微生物调整进行改善（比如唐氏综合症和亨廷顿舞蹈症），金锋实验室甚至发现对于脑瘫的孩子补充益生菌也能明显改善其发育障碍。

人体与其微生物分工协作、互利共生，形成一个神奇的超级生命体确保人这个物种在严酷的自然选择中绵延至今，尽管这些共生微生物在人体内蹭吃蹭喝，高枕无忧，我们都愿意相信它们是以利己为目的、利人为结果的友好定植。

有的朋友可能会质疑：前面几期介绍了肠道微生物异常和肠漏引起的各种疾病，这些微生物可没在意宿主的生命，一点都不和谐共生啊！站在人自身的角度考虑，确实会有这个疑问，但如果站在超级生命体的角度考虑，这个问题就简单多了。需要记住一个重点：人体内很多菌你可能不喜欢，有人称它们是致病菌，但它们也是共生菌。人不犯菌，菌不犯人；人若犯菌，菌必犯人（过度清除幽门螺杆菌就是一个很好的例子）。

人类与肠道微生物的和谐共生关系由几百万年的进化过程中逐渐获得，通过低加工高纤维的饮食方式及环境微生物、田野的劳作而定植。现代社会，随着饮食方式和生活方式改变，人的肠道微生物在几十年到一百多年的时间内发生了剧烈变化，特殊饮食带来的新微生物与人自身可能并不完全兼容，无法完成超级生命体分配的原有工作，甚至会增加宿主工作负担，引起超级生命体的系统内耗，从而出现各种人类以往时期很少出现的疾病和障碍。

食与心始终提倡健康饮食和健康的生活方式，并不是因为排斥现代化的饮食和生活方式，而是因为只有健康的饮食和生活方式才能让现代人获得跟祖先类似的共生微生物，保证人这个超级系统的良性运行。最好的养生方式，并不是泡枸杞水或吃补品，更不是吃保健品，而是好好吃饭，养出能跟健康体魄兼容的共生微生物。

在本系列前三期食与心分别介绍了肠漏对于消化系统、免疫系统和内分泌系统的影响。由于大脑的中枢地位，分三期介绍过肠漏对神经系统的影响。读者朋友可能会感兴趣：肠道屏障这个内表面如此重要，那么我们的皮肤这个外表面屏障有多重要？两者有没有关系？食与心下期将介绍肠漏对皮肤的影响，并陆续小结肠漏的影响和防治，敬请关注！

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