ctDNA染色体不稳定性可预测与监测肿瘤药物治疗疗效

2019年2月27日~3月1日，第91届日本胃癌学会年会（JGCA 2019）在日本静冈隆重召开。在本次大会中，北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科团队围绕ctDNA基因组不稳定性对药物疗效的预测和监测做了精彩展示。

胃癌具有高度的瘤内异质性和复杂的肿瘤微环境，且原发于空腔脏器、易发生腹膜转移，导致其疗效用现有影像学评价标准难以准确评估，亟待探索更有效的疗效评估手段。近年来有文献报道，循环肿瘤DNA（ctDNA）的基因组不稳定性变化可预测化疗和免疫治疗在多种恶性肿瘤中的疗效。该研究收集了来自26例晚期胃癌患者化疗/靶向治疗前后的101例血浆和26例配对血细胞样本，分离出血浆ctDNA，通过全基因组测序评估各样本中体细胞拷贝数变异，并计算全基因组不稳定性评分与治疗反应之间的相关性，旨在观察晚期胃癌患者接受药物治疗期间ctDNA的基因组不稳定水平的改变。研究表明，对于治疗前基因组不稳定的患者，其对药物治疗的缓解率（55％，11/20）高于治疗前基因组稳定的患者（17％，1/6）。值得注意的是，我们发现ctDNA的基因组不稳定水平的动态变化可以预测疾病的进展：93％（14/15）的患者接受治疗后的ctDNA在对药物治疗敏感时表现出基因组不稳定评分的下降，而52％（13/25）的患者ctDNA对治疗耐药时表现出高水平的基因组不稳定评分。目前的证据表明，基于ctDNA的基因组不稳定性分析可用于预测和监测胃癌患者对化疗和靶向治疗的疗效。

目前临床上动态监测基因突变Panel是最多的。但Panel主要用于用药指导，动态监测还需要对患者做更全面的监控，包括肿瘤治疗疗效预测和监控、肿瘤复发、转移等全方位的监测，为患者进行最全面的全程管理。

不论大panel还是小panel只检测基因突变仍具有局限性，它们检测的是肿瘤细胞染色体上某个特定的基因的变化，见到的仅仅是森林的一棵树，不能对肿瘤的整体有概括性的描述。

UCAD技术通过对ctDNA进行全基因组测序，一次排查肿瘤相关的染色体拷贝数变异，可全面精确的分析癌症基因组染色体不稳定性，检测到所有染色体的变化，对肿瘤细胞染色体描述是整体性的，见到的是一整片森林，可全面精确的掌握癌症基因组变异信息。

去年3月发表在Nature genetics 上的一篇文献中同样指出染色体拷贝数变异可以预测患者复发、药物治疗以及生存时间。文章对117例高级浆液性卵巢癌（HGSOC）患者的低深度全基因组测序数据进行染色体拷贝数分析，发现HGSOC是由多个突变过程形成的连续的基因组畸变导致的。575例有临床结果的诊断样本显示拷贝数变异的权重可预测患者的生存期。

分享案例：

男，43岁，2018年9月6日体检时发现肝脏占位，入院后腹部影像学示肝左叶肝癌并左叶、右前叶上端多发转移，门静脉左支及主干癌栓形成，肝门区多发淋巴结转移。患者分别于9月20日、10月22日和12月10日行肝癌介入治疗，其间于11月4日、5日加予阿帕替尼和PD-1治疗。其间于2018年9月19、9月26 、10月15、12月6和2019年2月15日采样做UCAD检测，结果如下：

患者目前无不适症状，肝功能正常，AFP30ug/L，复查磁共振门静脉癌栓消失，肝脏占位缩小。

UCAD对该患者的病程进行了监测，对患者的治疗效果有准确的评价，为患者的治疗提供了依据。

参考文献：

1.Association of Broad-Based Genomic Sequencing WithSurvival Among Patients WithAdvanced Non–Small Cell Lung Cancer inthe Community Oncology Setting. JAMA,2018.

2. Copy number signatures and mutational processesinovarian carcinoma. Nature genetics, 2018.