破解PD1耐药黑色素瘤治疗难题！创新IL-12制剂+Keytruda客观缓解率达到30%
11月10日，港股上市公司远大医药及其肿瘤免疫治疗和DNA技术研发平台美国OncoSec公司先后更新发布了TAVO联合Keytruda（帕博利珠单抗）治疗PD1耐药黑色素瘤的IIb期KEYNOTE-695研究的最新中期分析结果。在54例被严格定义为对PD1药物已经产生耐药的转移性黑色素瘤患者中，TAVO+Keytruda治疗的客观应答率（ORR）达到了30%，这个结果远高于预期的20%客观应答率终点数据。公司计划凭借该临床研究的终点数据向FDA申报加速批准。
TAVO是OncoSec公司基于其ImmunoPulse技术平台开发的一种first-in-class瘤内抗癌基因疗法。在肿瘤位置确定之后，通过瘤内注射及短脉冲电穿孔的方式将可以表达IL-12的DNA质粒递送至肿瘤微环境中，进而在瘤内产生局部作用的IL-12蛋白。IL-12是人体天然产生的免疫刺激蛋白，可激活细胞毒性淋巴细胞和NK细胞，并促进肿瘤特异性免疫反应，诱导免疫细胞识别并杀灭肿瘤细胞。
为PD1难治的晚期黑色素瘤患者创造生存机会
黑色素瘤是黑色素细胞来源的一种高度恶性的肿瘤，多发生于皮肤，也可见于黏膜、内脏、眼底，或原发病灶不明。全球每年有大约20万人被诊断为黑色素瘤，白种人黑色素瘤90%属于非肢端皮肤型，中国人群则以黏膜和肢端皮肤型为主。与其他实体瘤相比，黑色素瘤除早期手术切除外，缺乏特效治疗，预后差，致死年龄更低。
大多数黑色素瘤存在MAPK信号通路激活，如BRAF、NRAS、NF1突变，其中NRAS激活突变占15%~25%，BRAF激活突变占40%-60%，达拉非尼+曲美替尼、维莫非尼等药物的获批上市也为黑色素瘤提供了一个口服靶向组合疗法。此外，黑色素瘤通常被认为是免疫原性最高的实体瘤，因此对免疫疗法高度敏感，Keytruda、Opdivo等PD1单抗药物最先获批的适应症也均为黑色素瘤，为BRAF抑制剂耐药的患者提供了二线治疗的新选择。但是当晚期黑色素瘤患者对PD1药物也发生耐药之后，就面临无药可用的局面。
TAVO瘤内注射可以改善肿瘤微环境，诱导免疫细胞识别并杀灭肿瘤细胞，与PD-1抗体药物联用有望克服上述难题。根据OncoSec公司2017年公布的一项II期临床长期随访数据，该项名为OMS I-102的研究评估了TAVO+Keytruda针对PD1药物可能无响应黑色素瘤患者的疗效。结果显示，第24周时的最佳总体缓解率达到50%（11/22），其中41%为完全缓解；随访15个月时的无进展生存率达到57%，而且疾病无进展患者的中位PFS均未成熟。上述出色的PFS数据无疑为TAVO+Keytruda治疗PD1耐药的黑色素瘤患者提供了证据支持。因此，TAVO在2017年6月8日获得了FDA授予的用于治疗不可手术切除的转移性黑色素瘤的孤儿药资格及快速通道等绿色通道资格，进而可以享受到临床试验费用税收减免、研发资助、免NDA申请费、额外7年市场独占期的政策支持。
2017年5月10日，OncoSec与默沙东正式达成了一项临床开发合作协议，将启动一项代号为PISCES的多中心II期注册研究，在既往接受过anti-PD1疗法但是疾病出现进展的局部晚期或转移性黑色素瘤（III~IV期）患者中评估TAVO+Keytruda（帕博利珠单抗）的安全性和疗效。该研究于当年10月10日正式启动，开始在美国和澳大利亚招募患者，代号KEYNOTE-69512月14日完成第1例患者给药。
KEYNOTE-695研究计划入组100例患者，此次最新的基于 54例患者的中期数据证明了TAVO + Keytruda对PD1耐药黑色素瘤患者具有良好的疗效和安全性：
ORR达到了30%（16/54），CR为6%。该数据远高于临床试验预期的独立影像评估的客观缓解率主要终点（ORR 为 20%）；
针对转移性黑色素瘤 IV 期 M1c 和 M1d 患者的ORR 为 35%；
9%（5/54）患者的目标病变完全消除；
前期接受过 ipilimumab 治疗的患者的 ORR 为 40%；
TAVO + Keytruda的有效反应可长达两年；
中位持续反应时间(mDOR)为 12.2 个月；
3级治疗相关不良反应的发生率为 5.4%；
未出现4/5级治疗相关的不良反应。
OncoSec和默沙东临床合作正是期望给为PD-1/PD-L1 疗法难治或无缓解的黑色素瘤患者提供新的治疗方案。TAVO+Keytruda的组合在这类PD1难治患者中取得30%的缓解率，尤其是还包括6%的完全缓解，为少部分患者提供了长期生存机会，确实是非常可贵的一个结果。
事实上，TAVO单药治疗转移性黑色素瘤也有不错的疗效。今年3月17日，OncoSec在Annals of Oncology杂志上发布了TAVO单药治疗阳性黑色素瘤（III~IV期）的阳性结果。28例可评估患者至少接受1次瘤内注射TAVO的总体缓解率为35.7%，完全缓解率17.9%，中位PFS为3.7个月，随访29.7个月时中位OS尚未成熟。.
创新型IL-12制剂放大PD1抗体疗效，有望点燃“冷”肿瘤
TAVO + Keytruda在PD1难治黑色素瘤中取得令人振奋的效果，IL-12瘤内作用机理也受到了越来越多学者的关注。今年4月13日，芝加哥大学Jeffrey Hubbell 等人在 Nature Biomedical Engineering 杂志上发表的一项研究发现，IL-12与肿瘤微环境中血管性血友病因子（VWF，一种可与胶原蛋白结合的血液蛋白）的胶原蛋白结合域（CBD）融合后，形成的CBD–IL-12能有效促进局部免疫激活，同时免疫相关副作用减少且没有广泛的系统效应。在小鼠肿瘤模型中静脉注射CBD–IL-12可促使对免疫检查点阻断耐药的乳腺肿瘤完全消退，并与免疫检查点阻断产生协同作用，根除已形成的大型黑色素瘤。
5月14日，德国杜塞尔多夫大学医学院的两位专家在 Nature Biomedical Engineering 上发表文章对JeffreyHubbell的这项研究进行了探讨，认为通过局部静脉注射IL-12制剂并联用PD1药物，一方面可以降低IL-12全身给药的免疫相关副作用，另一方面可以将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤，逆转肿瘤内的免疫抑制微环境，进而让联用的PD1药物产生更好的抗肿瘤效果。
除了在黑色素瘤适应症上的出色临床结果，Jeffrey Hubbell 等人的研究同时也为TAVO联合PD1单抗药物用于治疗三阴乳腺癌等其他肿瘤提供了理论依据。目前PD1/PD-L1药物在三阴乳腺癌适应症上的进展还非常有限，仅有阿替利珠单抗联合紫杉醇凭借PFS改善2.6个月获批。TAVO目前在开发的适应症还包括三阴乳腺癌、头颈部鳞癌，均已进行至II期阶段。
2019年12月13日公布的II期KEYNOTE-890研究中期分析结果显示，TAVO+Keytruda针对化疗难治转移性三阴乳腺癌患者的总体缓解率达到28.5%（4/14），其中1例伴有肝脏、骨骼、皮肤和淋巴结多处转移的患者也产生了深度的部分缓解，3例患者的深度部分缓解持续时间超过6个月。相关结果也为TAVO在除黑色素瘤之外的其他适应症的开发奠定了基础。
布局肿瘤治疗“黑科技”，远大医药投资OncoSec回报丰厚
在创新IL-12制剂TAVO获得临床疗效数据验证的同时，OncoSec公司也在构建和开发新的DNA编码候选药物，如二代产品SPARK，不仅包含增强版IL-12，还加入了CXCL9和CD3的基因序列。作为趋化因子和T细胞表面抗原，CXCL9和CD3可有效增强IL-12的能力，导致肿瘤微环境中T细胞浸润和活性水平更高。
OncoSec同时也在积极开发新一代电转设备产品APOLLO，属于增效电转系统，可显著提高肿瘤内治疗基因的转染效率。该新一代产品目前处于临床前研究阶段，预计2020年向FDA提交新药临床研究（IND）申请。
适应症方面，OncoSec也在积极布局，配合其新的Visceral Lesion Applicator (VLA)系统，正从浅表的黑色素瘤向针对内脏深部病变的肿瘤发起挑战，例如肝脏、肺部或胰腺病变。
OncoSec在抗传染病领域亦取得突破，根据远大医药及OncoSec最新公告，OncoSec与ProvidenceCancer Institute合作开发针对COVID-19的DNA疫苗CORVax12获得美国FDA的新药临床试验申请 (IND) 批准启动研究者发起的I期临床试验。
CORVax12疫苗是目前唯一使用免疫刺激剂来促进对SARS-CoV-2病毒免疫反应的DNA疫苗，结合了OncoSec专有的TAVO电穿孔基因递送技术平台和美国国家过敏和传染病研究所授权针对COVID-19病毒的可编码DNA稳定三聚物SARS-CoV-2刺突蛋白(S蛋白)。通过电转方式引入S蛋白和白介素12(IL-12)编码序列，一方面诱导人体免疫系统产生能够结合S蛋白的中和抗体，另一方面IL-12可有效限制T细胞衰竭，促使体内T细胞产生更强的抗病毒反应。
今年2月，港交所上市公司远大医药联合其子公司Sirtex Medical以每股2.5美元的价格认购获得了OncoSec公司约53%的股权（远大医药占44%），同时取得了OncoSec公司所有产品在包括中国大陆在内的三十多个国家和地区的产品权益。截至11月13日（美国时间），OncoSec收盘价为5.7美元，股权投资收益高达128%。
远大医药曾表示：“受益于OncoSec丰富的产品储备及其专业化的研发实力，此次交易有助于进一步扩大肿瘤领域和精准治疗领域的创新产品线”。远大医药目前在肿瘤领域已拥有全球创新产品11个，并有10个产品在全球范围内处于人体临床试验阶段，共覆盖8大实体瘤(包含肝细胞癌、结直肠癌、透明细胞肾细胞癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、转移性黑色素瘤、三阴性乳腺癌、鳞状细胞癌) 治疗领域。