【疑难案例】PFS18个月！结直肠癌患者重度治疗反复复发，维莫非尼单药力挽狂澜，再进展示KRAS突变，精选化疗方案再缓12个月！

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患者60岁老年男性，在2005年诊断为Ⅲ期结肠癌，进行了右半结肠切除术，后接受6个周期的奥沙利铂为基础的辅助治疗。2007年，患者出现单一的腹部转移，进行了手术切除。3年后，又查出有肺部的寡转移，再次对转移灶进行切除。

2012年，复查腹部又出现了一个巨大再转移灶，并有不适症状。针对转移灶，患者接受了氟尿嘧啶+伊立替康的全身化疗、进行了手术和局部的放疗。但是几个月后，患者就出现了剧烈的腹痛，CT显示腹部复发，且伴有骨转移。

鉴于各类治疗都已经用的差不多，医生束手无策情况下，对腹壁的转移灶进行了基因检测。结果显示，具有BRAF V600E的突变。医生立即为患者使用BRAF抑制剂维莫非尼 960mg ，每天2次。

用药几天后，患者的腹痛就有所缓解，CA 19-9水平继续下降，6周内从6293 u/ml 降到1120 u/ml，用药18周时检测，已降至207 u/ml。

最终维莫菲尼为患者维持了18月多的无进展生存期（耐药时间），直至2015年2月再次复发。

此次复发后，医生再次为患者进行了重复活检并进行基因检测，神奇的是，患者出现了新的基因突变：KRAS-G12R。患者随后进行了FOLFOX方案+贝伐单抗治疗。并有维持了12个月的疗效。

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本案例可以学习几点

1.此次患者病程较长，经历了手术、化疗、放疗、靶向治疗等各类治疗。而前期出现了多次孤立转移病灶，均以单独手术切除处理方式顺利解决。这也是结直肠癌治疗的一个特点，经常会出现局部或肝部的转移，如数目不多，可局部处理。错期手术甚至与原发病灶同期手术。患者朋友们多注意。

2.基因检测对此例患者的成功长生存，起到了很大的作用。BRAFV600E的发现使得通过维莫非尼治疗后获得了18个月的PFS，耐药后出现KRAS突变可选择了化疗+贝伐单抗而非西妥昔昔单抗的用药，又获得了12个月的PFS。

3. BRAFV600E是多个癌种的致癌基因，在结直肠癌中占10%左右。维莫菲尼对此类突变患者疗效很好，但对于结直肠癌的BRAFV600E突变在既往研究中，对单药BRAF抑制剂的疗效并不是很出色，目前推荐的方案一般是联合，如维莫非尼+西妥昔单抗+伊立替康或者BRAF抑制剂+MEK抑制剂+西妥昔单抗（BEACON研究），有效率可达40%以上。该例患者单药维莫菲尼单药即可获得如此好的疗效，也是非常令人惊喜的。

4.目前对于BRAF抑制剂耐药的原因也进行了大量机制研究，数据显示，以下变化介导耐药：KRAS或NRAS的继发突变、 BRAF V600E/K基因扩增、BRAF非V600位点的改变、MEK1/2突变、以及非MAPK通路的改变等。这些继发改变会重新激活该通络的过度活化。而此患者在18月后进展查出KRAS G12R的突变。

5.KRAS也是结肠癌中的常见的致癌基因，占50%左右。突变位点长发生在12和13号热点区。80%的发生在12号外显子 (主要是 G12D和 G12V) ， 15%发生在13号外显子 (主要是 G13D)。其他突变还发生在61号外显子、146号和154号，占5%左右。对于KRAS的突变，传统上获得的治疗经验是不能使用EGFR的单抗如西妥昔单抗，因此在化疗联合靶向的选择上以贝伐单抗为合适选择。今年ASCO出现了AMG510这样的新药，对于KRAS G12C有很好的疗效。也是我们未来的希望。

这一案例的展示，体现了一位结肠癌患者百折不屈的治疗历程，现代基因技术及药物快速发展为他带来的一次又一次生存机会，相信，随着医药科研的发展，这样的案例将是常态。发起基于基因检测+新药新方案支撑下的向疑难肿瘤治疗的挑战！

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