案例分享：PD1治疗KRAS突变肺癌显奇效！KRAS、TP53与PD1！

KRAS合并TP53肺癌个案

一男性患者，60岁，吸烟30年余，2018年11月初在当地医院体检发现右肺占位，外院PET/CT显示右上肺占位，大小28x25.7mm，伴纵膈腔静脉气管间淋巴结转移可能。

2018年11月24日在复旦大学附属肿瘤医院胸部CT显示：右上肺占位，右肺门及纵膈肿大淋巴结。两侧胸膜类结节影，肺气肿伴肺大疱。右肾上腺结节，左肾囊性灶伴钙化。

2018年12月4日行右上肺叶切除+纵膈淋巴结清扫术，病历显示为低分化非小细胞癌，倾向大细胞癌，3.5x2.5x2.5cm。

免疫组化显示PDL1表达阳性（TPS=40%）。

NGS（二代测序）基因检测发现KRAS第2号外显子突变（丰度49.19%）和TP53第5号外显子突变（丰度41.40%）。

临床诊断为IIIA期（T2N2M0）KRAS 2号外显子突变。

患者在术后1个月复查胸部CT显示：右肺条索影，伴胸腔积液。两份侧胸膜类结节影，两肺纤维灶，肺气肿伴肺大疱。同时发现右侧肾上腺肿块增大，考虑转移。此时临床诊断更改为右肺大细胞癌肾上腺转移IV期（T2N2M1）KRAS 2号外显子突变。

患者体能ECOG评分为1。

一线治疗：培美曲赛+化疗失败

对于KRAS与TP53共突变，PDL1表达为40%的晚期非小细胞肺癌（大细胞癌）患者，研究者一线方案选择了培美曲赛（培美曲赛）+顺铂化疗。治疗两周期后，患者出现脑转移，评估为疾病进展PD。

一线化疗失败后，研究者重新进行思路整理，认为针对有脑转移的患者，二线可选择全身治疗联合局部治疗的方案。全身治疗可用新化疗方案或改用PD1免疫治疗，局部治疗可考虑SRS（立体定向放射手术）或全脑放疗。

二线治疗：“O药”单药将脑转移及全身病灶缩小

最后，患者在2019年3月2日二线接受PD1单抗“O药”（欧狄沃，纳武利尤单抗）200mg/2周一次进行治疗，同时打算用SRS。

患者在二线接受O药治疗后，感觉良好，到了2019年7月5日复查时，脑转移灶已经大幅度减小，肾上腺转移也缩小，达到了部分缓解PR。

患者在使用O药期间只出现轻微皮疹（1级），其他无不适，甲状腺功能、心肌酶谱、肝肾功能和尿常规检查都无异常，总体情况良好。

本例晚期NSCLC患者有KRAS及TP53共突变，病情发展非常迅速，在一线化疗时出现脑转移，二线使用O药治疗得到明显改善。患者病情与诊疗效果的关系引人深思：

①对KRAS、TP53突变患者，免疫治疗难道有更好的效果吗？或是全属偶然？

②PD1抑制剂入脑的能力如何？有多强？

研究者针对这两点进行了深入分析及数据回顾。

1.KRAS、TP53突变与PD1疗效的关系

KRAS、TP53与PD1治疗的疗效相关，既往有多个文献报道这两个基因突变影响PD1疗效的研究。

我们来看看2个PD1/PDL1研究的亚组数据。在CheckMate057中，O药二线治疗晚期非鳞NSCLC患者的疗效优于多西他赛，对于KRAS突变的患者，O药同样可以获益。类似的结论也在OAK研究中阿特珠单抗（PDL1单抗）得出。

免疫治疗对KRAS突变患者的疗效好，究其原因，与这些患者的免疫特征有关，但要注意的是并非所有KRAS突变对免疫治疗的疗效都很好。先来看看KRAS共突变的占比，在3项研究中将KRAS突变类型分为3种：仅KRAS突变（KC），KRAS/TP53共突变（KP）和KRAS与STK11/LKB1共突变（KL）。这些研究显示，KRAS与TP53共突变（KP）患者占比最大，为44%-51%，同时KP组的PDL1表达及TMB都更高，提示对PD1的疗效比另外两种类型患者更佳。

在另一项NSCLC研究中，发现相比其他肺癌突变类型，KRAS突变具有更高的PDL1表达水平及高TMB状态。

确实，理论与实际情况相符，在CheckMate057研究KRAS突变的患者使用O药能更明显获益，降低了48%风险（HR=0.52，总人群HR=0.75）。

但并不是所有KRAS突变类型都是免疫获益型，对于KL型（KRAS伴STK11/LKB1共突变），免疫治疗获益低于KP和KC型。

对于仅有KRAS单突变的患者，研究者团队发现reg4可能是其重要的生物标志物。

最后在总结一下KRAS与PD1疗效的关系：

①KRAS突变是免疫治疗的优势人群，但其免疫特征存在异质性。

②KRAS/TP53共突变患者免疫治疗获益较多。

③KRAS与STK11/LKB1共突变免疫治疗获益低。

④KRAS/CDKN2A是个新发现靶点，值得进一步探索。

2.PD1入脑能力分析

先来看看目前PD1试验入组情况。大部分的免疫治疗NSCLC研究都纳入了脑转移患者，但要求稳定可控（无明显症状），部分要求既往做过脑转移治疗。从试验设计来看，只纳入无症状脑转移患者。

我们知道脑组织是免疫豁免器官，由于缺乏淋巴组织及血脑屏障的阻碍，PD1/PDL1单抗并不能直接入脑杀肿瘤。但是，基础研究认为，免疫治疗对颅内肿瘤具有远端杀伤效应，具体作用机制如下图。

近期发表在Lung Cancer的一项文献对O药治疗颅内病灶疗效进行报道。研究显示，纳入1588例NSCLC患者中有409例在基线就有脑转移，意味着脑转移在真实世界发生率并不低。

在这409例脑转移患者中（源自CM017/057/063研究），O药治疗的中位OS（总生存期）优于多西他赛（8.4 vs 6.2个月）。O药对于总人群及脑转移人群的生存预后相似，1年OS率分别为43%和48%。

从现有的数据及本案例来看，PD1对全身病情及脑转移控制的有效率相当。

总  结

最后总结一下，该重度吸烟的男性晚期NSCLC患者，有KRAS合并TP53突变，PDL1 TPS为40%，在一线化疗时疾病快速进展，二线使用O药成功控制脑和肾上腺病灶，达到PR。本案例一方面验证了PD1对KRAS和TP53共突变有效，另外也说明PD1可以治疗颅内转移。

免疫治疗在不断带给我们惊喜，希望通过本案例分析，大家对PD1的功用又能有进一步认

参考文献：

2019 CSCO大会