【疑难肿瘤专栏之基因系列】HER2靶点异常，共存各大癌种，共启HER2靶向治疗
人表皮生长因子受体 2（HER2）是具有酪氨酸激酶活性的表皮生长因子受体家族一员，HER2受体的聚合作用会导致受体酪氨酸残基的磷酸化启动多种信号通路导致细胞增殖和肿瘤发生发展，在众多肿瘤中都存在异常，这种异常包括c-erbB-2基因（突变、缺失、扩增）及HER2蛋白（过表达）。当前的临床试验证证据认为HER2基因突变在肺癌中具有重要的治疗价值，而HER2蛋白扩增在乳腺癌、胃癌中具重要的治疗价值。当前国内外多家药物公司已研发出一大批抗HER2靶向药物（见下表）。今天就为大家汇总分析HER2异常在泛瘤种中的发生情况及抗HER2治疗的临床应用价值。
一
国内外研究揭示HER2异常的泛癌种共生
MSKCC国际中心研究数据
由全美排名第二的纪念斯隆凯特琳研究中心MSKCC发起的一项里程碑式临床研究中，通过MSK-IMPACT检测技术对来自于10336 例晚期癌症患者的10945例肿瘤样本进行了二代基因测序，旨在探究不同癌种的基因突变情况。研究发现，在10336例患者中，共706例（6.8%）患者存在HER2基因异常（突变/缺失/扩增），这其中，HER2基因异常比例排名靠前的癌种主要包括胃食管交界处癌（25.8%）、乳腺癌（17.8%）、膀胱癌（17.5%）、壶腹癌（16.0%）、小肠癌（14.3%）、宫颈癌（14.0%）、子宫内膜癌（12.9%）等。
上海长征医院统计数据
国内，上海长征医院肿瘤科也进行了类似的中国人群跨癌种潜在靶向治疗生物标志物的调查，研究发现，在所有入组的8062例肿瘤患者中，HER2基因异常发生率较高的癌种分别为乳腺癌、胆囊癌、胆管癌、前列腺癌、胃癌、子宫内膜癌、结直肠癌，其中乳腺癌、胆囊癌、胆管癌患者HER2基因异常发生率均大于20%。
尽管国内外的研究数据存在一定的差异，但均发现作为细胞生长增殖的重要信号蛋白，HER2基因异常在泛癌种中是广泛存在的，尤其是乳腺癌、消化道肿瘤、子宫内膜癌等。这种HER2基因异常是否能成为这些肿瘤的治疗契机与用药靶点，以及针对HER2靶点的新药，正在开展火热的研究。
二
HER2新药不断涌现，多癌种治疗效果喜人
1. ZW25：乳癌、胃食管、结直肠癌
ZW25是一种新型的抗HER2治疗药物，其可与HER2受体进行双重结合，既可以结合曲妥珠单抗的ECD4区域，也可以结合帕妥珠单抗结合的ECD2区域，是靶向同一蛋白的双抗型药物，2018年的ASCO大会上也报道了一项ZW25的一期单臂试验研究数据，入组的患者均为HER2高表达的肿瘤患者（结肠癌、宫颈癌、胆囊癌等），既往接受过中位4线的系统治疗，在ZW25治疗前，患者的HER2类药物使用情况：曲妥珠单抗 (93%), 帕妥珠单抗 (48%), and T-DM1 (43%)。一共入组了42个患者。
研究发现，总体的ORR为36%（12/33），DCR为55%（18/33）。在乳腺癌组，ORR为33%（6/18），DCR为55%（9/18）；胃食管癌组，ORR为44%（4/9），DCR为56%（5/9）；结直肠癌DCR为67%。总的肿瘤缩小率：68%（21/31，42个患者中31个为可评估的。安全性方面，仅1例患者是Grade3副作用，没有患者出现严重不良反应。
2. DS-8201a，乳腺癌、胃癌、肺癌
DS-8201a是一个新型抗肿瘤药物——抗体偶联药物，简称ADC。ADC是一类癌症靶向药，可以通过连接与癌细胞上的特异性靶标结合的单克隆抗体，向癌细胞递送细胞毒性化疗（有效载荷）。2018年ASCO大会报道了DS-8201a一期临床试验（NCT02564900）数据， 结果显示，对34例HER2低表达转移性乳腺癌患者的亚组分析显示，使用DS-8201a的患者的总体缓解率（ORR）为50.0％，疾病控制率为85.3％；对99例接受过T-DM1、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的亚组分析显示，使用DS-8201a的ORR为54.5％，疾病控制率为93.9％；在HER2阳性的胃癌和其它实体瘤（包括结直肠癌和非小细胞肺癌）中，也观察到DS-8201的缓解和疾病控制。
进一步的成熟结果于近日在柳叶刀上刊文发表。15名平均接受7种抗癌疗法（86%接受曲妥珠单抗，另外还有帕妥珠单抗和T-DM1）的HER2+转移性乳腺癌患者接受了DS-8201a的治疗。ORR达到59.5%，DCR达到93.7%。患者中位缓解持续时间（DOR）为20.7个月，中位无进展生存期（PFS）为22.1个月。44名平均接受过3次抗癌治疗的HER2+晚期胃癌或胃食管连接部（GEJ）肿瘤患者接受了DS-8201的治疗后，ORR达到43.2%，DCR达到79.5%。中位DOR为7.0个月，中位PFS为12.8个月。
另外，2018年WCLC大会上还公布了DS-8201a治疗晚期非小细胞肺癌的试验数据，共纳入了11例非小细胞肺癌患者，其中，整体17个患者（HER2 20 ins插入或HER2过表达）ORR为58%、DCR为88.2%，而在HER2 20 ins 8个患者中，6个表现为缓解状态，ORR为75%。不良反应可方面，除一个发生致命性不良反应外，整体可控。
三
目前临床泛癌种抗HER2治疗发展实践情况
目前HER2在乳腺癌、胃癌、肺癌、结直肠癌中已经有比较明确的临床应用价值。首先综述抗HER2治疗在上述四大癌种中临床应用发展情况。
1.乳腺癌HER2治疗发展
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1）赫赛汀全程参与HER2阳性乳癌患者的各期治疗中
HER2靶向治疗最经典的癌种就是乳腺癌。在乳腺癌中，20%-30%的患者为HER2阳性乳腺癌（免疫组化3+或2+且FISH阳性），对于此类患者的治疗，以赫赛汀为代表的药物联合化疗穿插于HER2阳性患者的新辅助（NOAH研究、ASCOGZ1041研究）、辅助（HERA研究）及晚期一线（M0648研究、M77001研究）及跨线治疗（Hermine研究）等各阶段治疗中，不做赘述。
2）双抗治疗进展迅速，再次提升疗效，也成为HER2阳性乳腺癌指南推荐
今年，随着HER2的另一单抗帕妥珠单抗的国内上市，曲妥珠+帕妥珠的双抗治疗迅速进入2019 CSCO乳癌指南，成为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的II级IA类推荐、辅助治疗的II级IB类推荐、以及晚期解救治疗的II级IA类推荐；而双抗方案在国外的NCCN乳腺癌指南中早已成为晚期乳腺癌的优先推荐方案。
3）多样化后线HER2药物选择
在赫赛汀为主的治疗或双抗的治疗耐药后，除了更换化疗方案外，尚存很多的后线HER2靶向药物可选，如T-DM1、拉帕替尼+卡培他滨、拉帕替尼+曲妥珠单等，随着国产吡咯替尼的上市，吡咯替尼+卡培他滨也以II级2A类证据进入后线可选方案中。
2.胃癌HER2治疗发展
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据NCCN指南中统计，胃癌中HER2阳性检出率为12%-23%（具体细分：胃食管结合部肿瘤32.2%、胃腺癌21.4%、肠型胃腺癌31.8%、弥漫性胃腺癌6.1% ），这种高发的频率也促使胃癌抗HER2治疗的快速发展。目前，对于不可手术的胃癌患者来说，治疗初始，就建议进行HER2检测，与乳腺癌一致，对于HER2免疫组化3+或2+经FISH确定为阳性的患者判定为HER2阳性。
对于HER2阳性患者，一线治疗方案推荐曲妥珠单抗联合化疗。
这一理论的奠定主要基于III期前瞻性多中心随机临床研究ToGA研究。
1）TOGA研究引领HER2阳性晚期胃癌的抗HER2治疗时代的到来
TOGA研究探讨了HER2阳性的晚期胃癌患者采用标准化疗联合赫赛汀作为一线治疗方案的有效性与安全性，研究共入组了584例HER2阳性的晚期初治胃癌患者，随机分至单纯化疗组（5-FU或卡培他滨 + 顺铂，n=290）和联合治疗组（5-FU或卡培他滨 + 顺铂+ 赫赛汀，n=294）接受相应治疗，直至进展；研究结果发现：无论OS、PFS以及ORR，联合治疗组均显著优于单纯化疗组；在IHC2+/FISH+ 或者IHC3+患者中，联合治疗组中位OS为16.0个月、化疗组为11.8个月；在中位PFS方面，联合治疗组为7.6个月、化疗组为5.5个月；在ORR方面，联合治疗组达到51.3%、化疗组为35.3%。赫赛汀在中国胃癌患者的验证研究EVIDENCE研究中期分析结果也显示，在中国的常规临床实践中，曲妥珠单抗联合化疗显示了很好的疗效和安全性。
赫赛汀成为第一个被证明能显著提高晚期胃癌患者生存率的抗HER2靶向药物，而后续探讨拉帕替尼联合化疗的LOGIC/Tytan研究未得到阳性结果。
2）HerMES研究证实赫赛汀联合不同化疗方案疗效基本等同
ToGA研究已经证实赫赛汀联合5-Fu/卡倍他滨+顺铂能显著延长HER2阳性晚期胃癌患者的生存时间，但目前胃癌的一线化疗方案有多种，在真实世界临床实践中联合不同化疗方案是否均有效呢？为回答这个问题，HerMES研究应运而生，HerMES研究是一项赫赛汀与不同化疗方案治疗HER2阳性晚期胃癌的非干预观察性真实世界研究，该研究赫赛汀联合化疗方案有多种包括5-FU+顺铂、5-FU+顺铂+LV、5-FU+奥沙利铂+LV、5-FU+奥沙利铂+多西他赛等，结果发现，所有患者的中位PFS为7.6 个月，这与ToGA 研究中相当（7.6个月），不良反应也是可以接受的，这表明赫赛汀联合不同种化疗方案（除蒽环类）也可行的。
3）二线/跨线治疗的不断探索：
中国多中心前瞻性队列的跨线治疗研究证实，晚期胃癌进展后继续采用曲妥珠单抗治疗，可以延长PFS2及OS，耐受性良好。2018 CSCO胃癌指南新增HER2作为二线治疗的主要分层因素，推荐曲妥珠单抗作为二线治疗选择。
4）围手术期的治疗探索进展
曲妥珠单抗在胃癌围手术期治疗中的探索取得初步成果：NEOHX研究评估了围手术期曲妥珠单抗联合化疗治疗HER2+可切除GC/EGJ腺癌研究，证实围手术期曲妥珠单抗联合化疗方案疗效确切；HER-FLOT研究评估了围手术期曲妥珠单抗联合化疗治疗HER2+局部进展胃食管腺癌，研究达到主要研究终点；TOXAG研究评估了辅助曲妥珠单抗联合化疗治疗HER2阳性胃癌，结果显示辅助曲妥珠单抗联合化疗方案中位OS尚未达到，平均OS达19.9个月。
5）案例呈现
上海长征医院发表了一个HER2阳性的胃癌患者接受赫赛汀（曲妥珠单抗）治疗后缓解的案例。患者是一位39岁男性，2015年7月因“腹胀”至医院就诊，查CEA 465ng/ml，胃镜及活检示：远端胃低分化腺癌混合印戒细胞成分，PET-CT示广泛骨转移，外院给予予多西他赛+S1+恩度治疗 2周期后，逐渐出现予体位相关的枕部痛，患者随后至长征医院肿瘤科就诊，MRI 示小脑蚓部脑膜转移，并在脑脊液中检查到腺癌细胞，FISH示HER2扩增，诊断为胃癌脑膜转移，予S1联合赫赛汀治疗后，疾病进展，于2015年7月1日予卡培他滨、拉帕替尼、赫赛汀治疗后，患者主诉头痛好转、CEA明显下降。随后8月、10月两次MRI检查均发现病灶显著缩小，但随后不久因脑部症状急剧恶化死亡。
2015年7月、8月、10月的三次影像学检查结果
3.肺癌的HER2治疗发展
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1）HER2突变为肺癌推荐检测，T-DM1是推荐方案
肺癌中HER2的异常概率并不是很大，但由于肺癌的人群基数最大，导致相应的患者人群也不少。与乳腺癌和胃癌不同，肺癌HER2的异常主要表现在HER2（ERBB2）基因的突变上，尤其是20号外显子的插入突变(A775_G776insYVMA)。该突变目前已被证明是肺癌形成的明确驱动基因并具有治疗价值，在肺癌的现行NCCN指南中，HER2的突变检测成为肺癌建议检测的八大基因之一，同时推荐药物T-DM1（ado-trastuzumab）。
T-DM1(ado-trastuzumab-emtansine)是由曲妥珠单抗和小分子微管抑制剂DM1偶联而成，在2017年ASCO大会中报道了该药用在HER2蛋白扩增（IHC 3+）或HER2突变的两个临床试验的阳性结果。其中采用T-DM1治疗HER2突变的非小细胞肺癌试验中，有效率ORR为44%，PFS为4个月。
2）最可期待药物：波奇替尼，有效率达73%
波奇替尼是近几年新起的针对EGFR与HER2 20外显子插入突变的良药，2018年WCLC上就公布了波奇替尼治疗HER2 20外显子突变的肺癌患者，ORR可达到50%（6/121），中位PFS为5.1个月。
3）国产HER2靶向新药：吡咯替尼
2018年底上海胸科医院周彩存教授团队开展的吡咯替尼治疗HER2突变晚期非小细胞肺癌的II期临床研究，该研究共入组15名患者，均为多线治疗后，吡咯替尼治疗ORR为53.3%，中位PFS为6.4个月，4位患者PFS时间超过1年，1位患者PFS时间超过2年。在该小样本研究中，吡咯替尼对HER2突变非小细胞肺癌疗效显著。基于此，研究者进一步开展了多中心临床研究，目前该研究已入组结束，最终结果将在不久后揭晓，期待该药能为HER2突变晚期肺癌患者带来更多的生存获益。
4）折中方案：阿法替尼及曲妥珠单抗
2013年JCO报道了一项混合型临床试验，在试验中，针对经既往化疗失败的HER2突变患者采用各种HER2的靶向药物治疗，但只有基于曲妥珠单抗的化疗（DCR 93%）及阿法替尼治疗(DCR100%)的患者出现了疗效。也有报道阿法替尼联合西妥昔单抗治疗的研究报道。
4.结直肠癌的HER2治疗发展
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（1）指南推荐
NCCN指南中显示，虽然HER2在结肠直肠癌中很少过表达（总体约为3%），但在RAS/BRAF野生型患者中的其发生率较高（报道为5%-14%），也是重要的预后因素。
在晚期结直肠癌抗HER2靶向治疗方面，最著名的研究就是HERACLES研究：评估曲妥珠单抗（赫赛汀）联合拉帕替尼双靶向治疗难治性KRAS密码子12/13野生型HER 2阳性转移性结直肠癌疗效。入组的患者为既往接受标准治疗后疾病进展的转移性结直肠癌患者，并且基因检测为KRAS(密码子12/13)野生型、HER2阳性。治疗方案为：曲妥珠单抗4mg/kg负荷剂量，然后2mg/kg，每两周一次；拉帕替尼1000mg，每天一次，21天为一个治疗周期。（拉帕替尼可允许减少至750mg每天）治疗直至不可耐受的副作用或疾病进展。
一共筛选出27例符合要求的患者，数据截止时，随访时间中位数为94周。27例患者中，ORR达到30%（95% CI 14–50)：1例(4%)完全缓解，7例(26%)部分缓解，12例(44%)保持稳定；在12例病情稳定的患者中，8例保持稳定状态持续16周甚至更长时间；DCR达到59%,( CI 39–78) ；中位PFS为21周(95%CI 16-32)；治疗开始后6个月，27例患者中有9例(33%)；中位OS为46周，所有患者在数据截止时仍存活。主要发生生的不良反应为腹泻、皮疹、乏力等。没有发现与治疗相关的心脏毒性，并且没有患者因不良反应而停药。
综上可以看出，对于标准治疗失败的晚期结直肠癌患者，如果KRAS野生型但HER 2阳性，曲妥珠单抗联合拉帕替尼可能是潜在的治疗方案，这个研究里ORR达到30%、DCR达到59%，且不良反应可控。
最后总结HER2在晚期转移性结直肠癌（mCRC）中的临床特征：
· HER2阳性在mCRC中的发生率大约为2-4%，在RAS野生型mCRC中的表达率大约为5-6%
· HER2扩增突变几乎只出现在RAS野生型mCRC患者中
· HER2扩增容易出现在直肠癌和远端结肠癌患者中，原发灶与转移灶的表达情况基本一致
· HER2强阳性表达的患者预后较差，往往需要联合抗EGFR和抗HER2治疗
· HER2早期检测有助于预后判断和治疗选择
（2）案例呈现
荷兰发表了一项结肠癌患者使用抗HER2 靶向药联合治疗后疾病缓解的案例。患者为一位21岁女性，结肠镜提示结肠黏膜下肿块，以及颈和锁骨上淋巴结转移。免疫组化提示HER2阳性，随后患者接受了曲妥珠单抗联合卡培他滨和奥沙利铂治疗，在3个疗程后达到了完全缓解，在6个周期后PET-CT没有找到残留的病灶，随后又进行了曲妥珠单药维持治疗持续了九个月，直到疾病进展。
图A是刚确诊是的PET-CT图像，图B是曲妥珠单抗治疗6个疗程后的PET-CT图像
参考文献：
1. Trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) in patients with advanced HER2-positive breast cancer previously treated with trastuzumab emtansine: a dose-expansion, phase 1 study
2. Trastuzumab deruxtecan (DS-8201a) in patients with advanced HER2-positive gastric cancer: a dose-expansion, phase 1 study