FDA解锁小细胞肺癌新型药物治疗，小编奉上最全SCLC治疗进展

编者按

小细胞肺癌治疗领域又添一个好消息，近日，FDA批准Lurbinectedin(PM1183)在小细胞肺癌SCLC的治疗中获批孤儿药的资格。该批准是基于今年ASCO报道的一项lurbinectedin治疗各种实体肿瘤的II期多中心篮子试验中SCLC队列结果，即PM1183治疗SCLC的总反应率（ORR）为39.3％。

众所周知，小细胞肺癌目前一线标准治疗治疗方案为广泛期患者使用含铂双药化疗，局限期患者使用顺铂联合依托泊甙，同步放疗。二线化疗为包括拓扑替康药物治疗。此外，NCCN指南推荐nivolumab单药或nivolumab联合ipilumumab用于SCLC二线治疗。整体而言SCLC的治疗方式比较单一，PM1183孤儿药的获批，无疑给SCLC带来很大的福音。今天小编将系统汇总下小细胞肺癌最新最全治疗进展，主要分为新药治疗部分以及免疫治疗部分。

Part.1

SCLC的新药治疗临床汇总

1.lurbinectedin(PM1183)单药二线治疗SCLC，ORR为39.3%

lurbinectedin是由PharmaMar公司研发的，能够有选择性地抑制反式激活的RNA聚合酶II媒介的转录过程。它对RNA聚合酶I和线粒体RNA聚合酶的活性没有影响，也不影响mRNA的正常转录过程。在有些癌症种类中，癌症细胞依靠高速运转的转录过程支持它们的增殖，这些肿瘤细胞对lurbinectedin尤为敏感。它们包括小细胞肺癌，BRCA1/2转移乳腺癌，对铂基疗法产生抗性的卵巢癌和由于染色体易位导致的肉瘤。

该试验中SCLC队列共纳入68例之前接受过一线治疗进展的SCLC患者，其中16例局限期SCLC患者，49例广泛期SCLC患者。34人（50%）接受过脑预防，铂类敏感型(复发时间>90天)和铂类耐药型(复发时间≤90天)患者各占一半。所有患者接受PM1183 3.2mg/m2，静注一小时，3周一次，其中可评估的患者为61例。主要研究终点客观缓解率ORR，次要研究终点包括反应持续时间DoR，无进展生存期PFS，总生存期（OS）和安全性。

ORR:整体SCLC人群ORR为39.3%，铂类敏感型患者：客观缓解率44.1%，铂类耐药型患者：客观缓解率33.3%。

次要研究终点DoR,PFS和OS：

整体人群：DoR为6.2个月，PFS为4.1个月，OS为11.8个月；

铂类敏感型患者：，DoR为6.2个月,PFS为4.2个月，OS为15.8个月；

铂类耐药型患者：DoR为4.1个月,PFS为3.4个月，OS为8.1个月

Lurbinectedin(PM1183)常见的不良反应有：中性粒细胞减少，贫血，ALT增加等，但基本都可控。

2.PM1183联合Doxorubicin（阿霉素）治疗SCLC：ORR为67%

ATLANTIS是一个多中心、开放标签、随机对照的III期临床试验，评估PM1183 (Lurbinectedin)联合Doxorubicin（阿霉素）治疗小细胞肺癌的有效性和安全性，将其与Topotecan（拓扑替康）或者VCR (cyclophosphamide环磷酰胺，adriamicine (doxorubicin阿霉素)和vincristine长春新碱)对比研究。Topotecan是美国和欧盟唯一获批的治疗小细胞肺癌的药物。在21个国家的临床试验点里招募了600名患者。这项研究的主要终点是有效提高病人的无进展生存期（PFS）。

该试验是基于Ib阶段试验中期分析所观察到的活性。

试验结果：Lurbinectedin 在1b期研究发现，67％患者对阿霉素联合 lurbinectedin 的治疗方案有响应,10％病人的症状有整体病情完全缓解。基于lurbinectedin 的新颖作用机制，以及与阿霉素组合所观察到的协同作用，相信可以为小细胞肺癌患者提供新的治疗选择.

3.奥拉帕尼联和替莫唑胺治疗SCLC，ORR为40%

替莫唑胺是一种新型的口服化疗药，并可透过血脑屏障进入脑脊液，NCCN指南推荐替莫唑胺推荐为复治小细胞肺癌的可选择方案之一，奥拉帕尼是一种口服的选择性的ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂，主要针对的靶点是PARP1/2，可以抑制DNA的修复。该双药的联合治疗SCLC的临床试验，在2018 ASCO也报道了。

该研究入组了30例之前接受过≧1种铂类化疗治疗后进展的小细胞肺癌患者，分为I期剂量递增组和II期队列扩展组两部分研究，其中I期试验为药物剂量递增组，入组了13例SCLC患者，分为4个队列，队列1：O（100mg PO BID）+T（50 mg/m2 PO QPM）; 队列2：O（100mg PO BID）+T（75 mg/m2 PO QPM）；队列3：O（200mg PO BID）+T（75 mg/m2 PO QPM）；队列4：O（100mg PO BID）+T（100 mg/m2 PO QPM）, II期研究针对一期的队列3的药物剂量扩展到20例患者 。药物使用周期是21天为一个疗程，每个疗程的第1-7天进行口服药物。I期的主要研究终点是奥拉帕尼联合替莫唑胺的最大使用剂量，II期主要研究终点是客观有效率ORR，次要研究终点是药物的安全性和耐受性以及中位PFS和OS。

I期和II期联合用药的不良反应：

大部分患者都会出现1-2级轻微不良事件，I期和II期临床试验中3-4级严重不良事件中多为：中性粒细胞减少症（47%）,血小板减少症（23%），贫血（23%），白细胞计数减少（13%）等；给予患者II期临床参考用药量（RP2D）时出现3-4级不良事件多为中性粒细胞减少症（57%），1例5级不良事件为中性粒细胞减少/败血症导致出现的肺炎。

II期联合用药客观反应率ORR

I/II期总反应率为41.4%，给予患者II期临床参考用药量时总反应率40%。

II期研究的PFS和OS：由下图可知，奥拉帕尼联合替莫唑胺的II期研究的中位无进展生存期PFS为2.8个月，中位总生存期OS为7.3个月。

4. TRINITY研究：Rova-T三线治疗DLL3高表达的晚期SCLC，OS为5.7个月 （摘要号8507）

Rova-T是抗Delta-like ligand 3(DLL3)蛋白抗体Rovalpituzumab与细胞毒素Tesirine的偶联药物。共纳入199例经治患者，三线及之后接受ROVA-T0.3 mg/kg，d1，每6周一次，共2次的治疗。在此研究中，根据DLL3的表达分为DLL3高表达及阳性组，各组各线数患者治疗疗效如下。

总人群中ORR为18%，其中DLL3-H的人群ORR为19.7%。

DLL3高表达的患者中位PFS为3.8个月，OS为5.7个月。

5. Ib/II期研究：CDK4/6抑制剂联合化疗治疗初治广泛期SCLC患者，ORR为81.4%。（来源Lungainly cancer）

研究共纳入43例初治的广泛期小细胞肺癌患者，接受ribociclib（2.5mg、5mg bid）联合依托泊苷+顺铂或依托泊苷+卡铂梯度剂量治疗。结果显示：ORR为81.4%，均为PR患者。SD为11.6%。DCR为93%。中位OS为12.6个月。

6. RRX-001逆转小细胞肺癌铂耐药的临床II期试验显示疾病控制率达75%

RRX-001是通过调节肿瘤相关巨噬细胞和肿瘤相关中性粒细胞的表观遗传学特性来影响肿瘤的微环境，从而逆转小细胞肺癌化疗耐药的一种表观-免疫抑制剂。

该研究（QUADRUPLETHREAT）是一项二期临床研究，对于一线耐药/难治性小细胞肺癌患者，临床设计为采用RRx-001治疗后，再继续用EP方案化疗，评价其疗效。

共入组了26名铂类耐药/难治性或既往已接受过二线以上化疗方案的小细胞肺癌患者，使用4mg RRx-001，每周一次。在进展的过程中停止使用RRx-001,并且在停用的第一天对患者再次使用既往已经耐药的EP方案（依托泊苷80-100mg/m2（1,2,3天）+ 顺铂60-80mg/m2（1天）或卡铂AUC5-6（1天））进行4-6周期的化疗。在再次接受EP化疗前，RRx-001的治疗中位次数为5次（2~23）。

试验结果：在完成RRx-001治疗，并再次启动EP化疗的12名患者中，1名（8.3%）患者完全缓解，3名（25%）部分缓解，5名（41.7%）疾病稳定，客观缓解率为33.3%,疾病控制率为75%。截至数据分析时，中位随访时间为3.9个月，预估总生存期中位数为7.5个月，1年生存率中位数为45.6%。

副作用：RRx-001耐受性良好，且再次使用EP方案后发生3-4级骨髓抑制的概率小于10%，比以往统计的一线治疗过程中EP方案发生3-4级骨髓抑制的概率相对要低。

7.Bcl-2/Bcl-xL抑制剂APG-1252治疗晚期SCLC初显疗效（摘要号2594）

6例经治晚期小细胞肺癌患者接受APG-1252的治疗，其中1例出现部分缓解PR，疗效持续时间超过6个周期。

8.PEN-221治疗侵袭性、晚期、SSTR2阳性小细胞肺癌，疾病稳定期达12周。

首次在人体中进行的I/IIa期临床试验药物PEN-221(靶向SSTR2的SSA-DM1缀合物)也有初步的结果，虽然仅纳入了1例侵袭性、晚期、SSTR2阳性小细胞肺癌患者，但药物耐受性良好且具有抗肿瘤活性，该患者疾病稳定期长达12周。

Part.2

SCLC的免疫治疗临床汇总

免疫治疗在转移性SCLC二线治疗中的结果数据已改变了指南推荐内容，如NCCN指南目前推荐nivolumab单药或nivolumab联合ipilumumab用于这类患者的二线治疗，这是一个重大改变。 Nivolumab用于SCLC二线治疗尚未获得美国FDA正式审批，但已在NCCN指南中予以推荐。从这个层面来看，已有很多临床医生在实际临床中将Nivolumab用于SCLC治疗。

1. nivolumab单药用于SCLC患者的ORR约为11%，nivolumab联合ipilumumab的ORR为13%。

美国FDA授予nivolumab“优先审批资格”是基于CheckMate 032研究， 该研究是PD-1抑制剂（Nivolumab）单药或联合CTLA-4抑制剂（Ipilimumab）用于复发性SCLC治疗I-II期研究。共纳入了213例一线或多线含铂双药化疗失败后晚期SCLC患者，无论PD-L1表达水平高低，均可以入组。患者随机分配接受N单药（3 mg／kg，Q2w）或N＋I联合方案（N1 mg／kg +I 3 mg／kg或N3 mg／kg +I 1 mg／kg，Q3w，4周期后，N3 mg／kg，Q2w维持）。主要研究终点：客观缓解率（ORR）；次要研究终点：安全性、总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和标志物分析。

ORR：

O药组的客观缓解率（ORR）为11.3%（133人），O药+依匹单抗组的ORR为28.2%（78人）；

高TMB组的73人中，O药组的ORR为21.3%（47人），O药+依匹单抗组的ORR为46.2%（26人）；

中TMB组的69人中，O药组的ORR为6.8%（44人），O药+依匹单抗组的ORR为16.0%（25人）；

低TMB组的69人中，O药组的ORR为21.3%（42人），O药+依匹单抗组的ORR为46.2%（27人）。

中位无进展时间PFS：O药单药组，高TMB组为21.2%，远高于中、低TMB组的3.1%。

O药+依匹单抗组随访一年的PFS比率，高TMB组为30.0%，远高于中、低TMB组的8.0%和6.2%，表现抢眼！

总生存期OS：O药单药组，高TMB组为35.2%，高于中、低TMB组的22.1%和26.0%。

O药+依匹单抗组随访一年的OS比率，高TMB组为62.4%，远高于中、低TMB组的19.6%和23.4%，表现依然很抢眼！

CheckMate-451研究：研究探讨的是ipilimumab联合nivolumab用于SCLC的维持治疗。该研究已关闭，结果将于2019年发布。

2.II期keynote158研究：pembrolizumab治疗晚期SCLC.，PDL1阳性患者ORR为35.7%。（摘要号8506）

KEYNOTE-158（NCT02628067）是一项全球性、开放性标签、非随机、多组群、多中心的2期临床试验，用于评估Keytruda在包括SCLC在内，在标准疗法中疾病仍出现进展的多种晚期实体瘤患者中的治疗表现。SCLC的队列研究组群包括了有不同生物标记的107名患者，他们每三周接受一次200 mg固定剂量的Keytruda单药治疗。主要终点是总体缓解率（ORR），次要终点是无进展生存期（PFS），总生存期（OS），缓解持续时间（DOR）和安全性。

结果显示：整体人群ORR为18.7%，PDL1阳性的患者ORR更高，达到35.7%。而PDL1阴性的患者ORR只有6%。

中位PFS：整体人群PFS为2个月，PDL1阳性的患者PFS为2.1个月，PDL1阴性的患者为1.9个月。

中位OS：整体人群OS为8.7个月。PDL1阳性的患者OS为14.6个月，PDL1阴性的患者为5.9个月。

3.II期研究：pembrolizumab联合多西他赛治疗难治性广泛期SCLC，ORR为23.1%。（摘要号8575）

该试验为II期临床试验，共招募26例EP化疗方案治疗失败的广泛期小小细胞肺癌患者。接受多西他赛175mg/㎡，每3周×6次+pembrolizumab 200mg q3w 从第2次用药开始持续治疗。结果显示：ORR为23.1%，CR为3.8%，PR为19.2%。SD为57.7%，PD为7.7%。中位PFS为5个月，OS为9.2个月。研究者分析了12例进行基因NGS检测的患者进行了研究，显示MET拷贝数扩增的患者疗效有差异（10.5:3.4个月）。

除此之外，目前在开展的keynote-064试验，是K药联合依托泊苷+铂类的双药化疗开展的一线治疗SCLC的临床试验，我们也是期待该试验的结果。

4.PDL1单抗durvalumab治疗广泛期SCLC，1年OS率为27.6%。（摘要号8518）

21例（其中20例经治）广泛期小细胞肺癌患者纳入试验中，接受durvalumab 10mg/kg，每2周的治疗。

结果显示，ORR为9.5%，2例PR。DCR为14.3%。有效的患者中，有1例初治的患者疗效持续14.6个月，另一例（铂类耐药既往3线化疗后）疗效持续了25.5个月以上。中位PFS为1.5个月，12个月的PFS率为14%.中位OS为4.8个月，12个月的OS率为27.6%。

5.PDL1单抗durvalumab+tremelimumab治疗广泛期SCLC，ORR为13.3%。（摘要号8517）

Abstract 8517报道了durvalumab联合tremelimumab用于广泛期小细胞肺癌（ED-SCLC）治疗的安全性和有效性。研究中纳入30例既往接受过全身治疗的患者（治疗中位数为2）联合治疗阶段的剂量为Durvalumab 20mg/kg q4w + Tremelimumab 1mg/kg q4w，4个剂量，随后单药Durvalumab 10mg/kg q2w，长达12个月（最多18个额外剂量）。

最终结果显示： 经确认的ORR为13.3%（CR，2例、PR，2例，95% CI 3.8-30.7），其中包括3例铂类耐药/难治性患者（CR，1例，2次既往治疗；PR，2例，每例接受过1次既往治疗）。

中位缓解持续时间为18.9个月，中位PFS为1.8个月，中位OS为7.9个月，12个月OS为41.7%。20例患者（67%）报告≥1例治疗相关AE（TRAE），最常见AE为疲劳（n=7[23%]）和瘙痒（n=7[23%]）。7例患者（23%）有3/4级TRAE。没有患者因TRAE停药，无治疗相关死亡。

CASPIAN研究：研究中使用的是PD-L1抑制剂durvalumab联合CTLA-4抑制剂tremelimumab。该研究刚刚完成了患者招募。

6. IMpower133研究：一线治疗广泛期小细胞肺癌

该研究是单用化疗或化疗与Atezolizumab联用治疗未经治广泛期小细胞肺癌的3期随机、双盲、安慰剂对照试验。Tecentriq与卡铂和依托泊苷（etoposide）的组合疗法在小细胞肺癌中的治疗潜力也得到了验证。该研究一共招募了403名患者，并以1：1的比例被随机分为两组，一组接受Tecentriq组合疗法，另一组仅接受安慰剂与卡铂和依托泊苷的组合治疗。研究表明，Tecentriq的组合疗法达到了OS与PFS的共同主要临床终点。

随着肺癌的治疗从化疗时代、靶向治疗时代，逐渐迈向Check-point抑制剂时代。针对SCLC的治疗除了一线标准化疗方案治疗外，二线后的治疗仍旧一片空白。目前针对SCLC也是展开了大量临床试验。除了各大药厂争相研发新药，PD-1/PD-L1单抗也在探索免疫抑制剂在SCLC患者治疗过程中的临床价值，寻找适合免疫治疗的生物标志物，让SCLC患者可以有更多的治疗方案。

参考文献：

Perez JMT, Leary A, Besse B, et al. Efficacy and safety of lurbinectedin (PM1183) in small cell lung cancer (SCLC): Results from a phase 2 study. J Clin Oncol. 2018;36 (suppl; abstr 8570).

Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) Showed Promising Anti-Tumor Activity in Patients with Advanced Small Cell Lung Cancer (SCLC) in Phase 2 KEYNOTE-158 Study

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