真有效！全球首个成功处理9291耐药后T970M-C797S顺式突变真实临床案例报道

大约有30%-50%的亚洲NSCLC患者携带EGFR突变，目前1代EGFR靶向药对这类突变患者的临床疗效比传统含铂化疗的疗效更好，可以有效延长PFS。然而，大部分患者可在用药1-2年后发生耐药，主要原因为20外显子T790M的突变。针对耐药后T790M突变型患者的王牌药为奥希替尼（9291）。该药可以与797位点的半胱氨酸结合来发挥作，但9291使用后常出现的C797S突变能阻断该结合位点，导致9291失效。

而C797S突变分为顺式突变和反式突变，对于反式突变，可以采用一代联三代的治疗方法。但对于顺式突变，目前还没有成熟的临床结果，最近的临床前研究证实了布加替尼联合抗EGFR抗体对C797S顺式突变的疗效。在此，小编带大家看看国内报道的首个证实布加替尼联合西妥昔单抗对EGFR、T790M和C797S顺式突变肺腺癌疗效的案例。

初 诊

患者，女，62岁，无吸烟史，2013年5月因胸腔积液入院检查并治疗，被确诊为Ⅳ期肺腺癌。

化疗，一代TKI治疗后，病情依旧进展

患者先进行化疗，基因检测显示为EGFR 19号外显子缺失，开始使用一代TKI药物治疗。一代TKI耐药后，发现患者出现T790M突变。

奥西替尼治疗，病情稳定一段时间后，继续进展

因此，患者开始接受每日80mg的奥西替尼治疗，患者在一个月内达到了病情稳定（SD），CA125水平迅速下降，经过8个月的无进展生存期，患者肺左下叶出现新的病灶，胸腔积液增多，病情发展。

布加替尼联合西妥昔单抗治疗，病情长期稳定控制

患者再次基因检测发现T790M-C797S顺式突变，因此在2017年7月开始联合使用布加替尼（90mg/日）和西妥昔单抗（600mg/月），治疗一个月时，患者的疲劳和呼吸困难明显改善，CA125水平明显下降，直到2018年4月病情一直稳定（PFS为9个月），除了轻度疲劳外无其他的不良反应。虽然在2018年4月患者出现脑转移灶，但在2018年9月，患者的胸部病灶依旧得到很好的控制。

总  结

布加替尼是EGFR、ALK的双靶点药物，研究表明，这个药物能与EGFR三重突变（19del或L858R /T790M /C797S）蛋白的ATP结合口袋匹配，在与EGFR蛋白抗体西妥昔单抗（2017年的Nature报道证实了对三突变动物模型的抗肿瘤疗效）或帕尼单抗联合使用的情况下，能有效减少肿瘤细胞表面及总的EGFR的表达，解决C797S顺式突变导致的三代TKI靶向药物AZD9291的耐药问题。

西妥昔单抗与EGFR结合阻断磷酸化和与受体相关激酶的激活，从而抑制细胞生长，诱导凋亡，减少基质金属蛋白酶和血管上皮生长因子的产生。西妥昔单抗还可以使细胞膜表面的EGFR内化，表达量下调。西妥昔单抗联合布加替尼，可以增强布加替尼对EGFR Del19/T790M/C797S顺式突变的活性。

基于上述的理论，国内的研究者首次提出了布加替尼和西妥昔单抗治疗19del /T790M /顺式C797S三突变肺癌的有效临床案例，PFS达到了9个月，疗效显著，毒性也较小。

参考文献：

Case Report: Lung Adenocarcinoma Harboring EGFR-19del/C797S/T790M Triple Mutations Responds to Brigatinib and Anti-EGFR Antibody Combination Therapy

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