可治性罕见病—Silver-Russell综合征(Silver Russell Syndrome，SRS)
一、疾病概述
Silver-Russel综合征(Silver Russell Syndrome，SRS)是一种罕见的遗传异质性疾病，以严重的宫内及生后生长发育受限为主。临床表现还有肢体不对称，颅面部畸形如三角脸，小下颌、牙列不齐等，一些还有第5小指向内弯曲等[1]。在西方国家的发病率为1/30 000～1100 000[2]，我国无发病率统计。以往的研究表明该病主要由7号染色体母源性单亲二倍体[UPD7(mat)]和11p15区域母源性或父源性印记基因IGF2和H19表达缺陷所致，分别占7%～10%和38%～62%；另外约有1%的患儿在11p和 7号染色体上有结构的微小改变，随着分子生物技术的进步，发现越来越多的印记基因表达异常可能与 SRS有关，如CDKNIC和GRB10基因，我们发现的OSBPL5基因的低甲基化也可能会导致SRS的临 床表现[3-7]。另有近一半的患儿病因未明。而北京儿童医院对25例病人研究发现llp15印记异常占50%[8]。
遗传学研究
1. 第7号染色体的母源单亲二倍体
已证实父亲表达的等位基因能够促进胎儿的生长友育，而母亲表达的等位基因则抑制生长发育。UPD7( mat)时两条染色体上均表达母源性的等位基因，导致在胎儿期身材矮小[4]。
2. 11p15印记异常
控制胎儿及出生后生长的2个主要印记区域ICRl和ICR2都位于llpl5区域，它们是由许多印记基因组成的基因簇：ICR1包含了母系表达非编码RNA的H19基因和父系表达的编码胎儿生长因子IGF2基因；ICR2包含了母系表达的KCNQl和CDKNlC基因以及父系表达的KCNQl OT1基因。印记异常会导致这些基因的表达异常。IGF2位于H19的上游区域，两者之间有一甲基化差异 区域(DMR)。正常情况下，在母本是非甲基化的，而在父本是甲基化的。H19的上游区域和它的启动子为CpG岛，与锌指蛋白CTCF( CCCTC-binding factor)结合，构成一绝缘体，阻止了增强子与 IGF2的启动子结合，从而抑制IGF2表达。正常人中，CTCF与非甲基化的母源ICRI结合，阻止 IGF2启动子与增强子的相互作用，从而使IGF2沉默，H19转录。当父源11p15 ICR1低甲基化，使得母源和父源IGF2的启动子都不能与增强子相互作用，IGF2都不表达，H19的～对等位基因同时表达，从而影响胚胎的生长发育[8]。CDKNl位于ICR2区，是母源性表达的，能够抑制细胞增殖和生长发育，作为生长发育的负调节因子，其过度表达会导致SRS的发生[5]；GRBlD是母系等位基因表达的生长抑制剂，在哺乳动物包括人类的早期胚胎发育中发挥作用，通过调节胰岛素IGF1信号途径参与胚胎发育[6]。
3．第7号染色体微变异
Carrera等运用比较基因组杂交(CGH)、免疫荧光杂交(FISH)等多种方法证实7q32.2区的微小缺失可以引起生长发育迟缓。原因可能是7q32.2区的微小缺失可引起许多父源性表达的基因丧失，从而导致SRS[9]。
4．其他
但是仍有近一半的SRS的病因未知。
二、临床特征
SRS主要表现为严重的宫内及生后生长发育受限，临床表现多样，主要为身材矮小及肢体不对称（主要为长短不一或粗细不一），极低体重指数(BMI)，颅面部畸形如三角脸，小下颌、前额突 出、牙列不齐等，少数患儿还有第5小指向内弯曲等[1]。约78%患者有躯体不对称，主要为上肢、下肢或躯干左右不对称，也可为躯干局部不对称。若两下肢长短之差>3 cm可导致脊柱侧弯；躯体不对称可能为两侧骨化中心发育时间有差异所致。研充表明UPD7( mat)引起的SRS患儿常有运动及认知功能障碍，但其临床表现往往比11p15甲基化异常引起的经典的SRS表型轻。SRS患儿肢体不对称的症状会随着年龄的增长而逐渐减轻，但是无自发的生长追赶，导致成人身高远比同龄人矮。
三、诊断
常用SRS诊断临床有3种。有的诊断标准由于太过严格，已不常用，Netchine[10]等提出的SRS的最新诊断标准又称:kj.NH - CSS[9]，为：①胎儿生长迟缓（出生体重和／或长度≤-2 SDS胎龄）；②生后生长发育迟缓[根据疾病控制和预防中心(CDC)的增长量表，(24±1)月时点的身长≤-2 SDS或者是以平均身长为标准，身长≤-2 SDS];③出生时相对巨头畸形（出生时头围至少在1.5 SDS以上）；④前额突出；⑤躯体不对称[定义为双下肢不等长(LLD)≥0.5 cm或者是双臂不对称，又或是LLD<0.5 cm，但至少还有其他两个不对称的部位]；⑥喂养困难（使用胃管或赛庚啶来刺激食欲，也可表现为胃食管反流）和（或）根据CDC的生长量表计算，表现为低体重指数(在24月时BMI≤-2 SDS)。以上6种因素，须至少满足任意4个，才可以诊断为SRS。
由于并非所有几童都可以有24月龄的体格指标记录，所以在临床上还可以有以下标准。
1．Price标准[11]又是经典的SRS的诊断标准
满足以下5条中的3条：①出生体重低于平均数减两个标准差；②身高处于同年龄、同性别正常健康儿童体格生长量表的第3百分位线以下；③典型的颅面畸形；④肢体不对称；⑤先天性指侧弯。
2．Baaholdi标准[12]又称为评分法标准（见表1）
按五大类特征出现频率计分，≥8分诊断为SRS。
表1 Baaholdi标准
出生时指标
体重<第10百分位 1
身长<第10百分位 1
头颅相对偏大 1
生后生长状况
无追赶性生长，身高<第3百分位 1
正常头围，枕额径在第3～97百分位之间 1
认知发育正常 1
不对称性
面部／躯干／四肢 3
面部特征
三角形脸 1
高前额／方颅 1
其他如小下颌、薄嘴唇、口角下垂、前囟晚闭合 1
其他特征
小指内侧弯斜 1
生殖器异常（如隐睾、尿道下裂） 1
其他如中节指节缩短，并指，腹股沟疝，色素改变——牛奶咖啡斑
四、鉴别诊断
1．Temple综合征
是一种由印记基因异常导致的遗传性疾病，与SRS临床表现非常相像。主要临床表现为低出生体重，新生儿期喂养困难，肌张力减低和运动发育迟缓，性早熟，青春期易发展成肥胖，成人身材矮小等特点。其主要的发病机制有3种：14号染色体呈现为母源性单亲二倍体(UPD14)或父源14q32的基因缺失以及基因间甲基化差异缺陷[13-15]。Temple综合征肢体不对称少见，青春期易有向心性肥胖倾向
则与SRS相反。该病需要结合临床表现和基因检查和甲基化分析结果来确诊。
2.3M综合征
是一种常染色体隐性遗传病，以出生体重极低和严重的生后生长发育迟缓为主要临床表现。独特的面部特征表现为；三角脸，前额突出、面中部发育不良，肉质尖鼻和嘴唇丰满。其他特征还包括短脖，斜方肌突出，胸廓短，胸骨畸形，脊柱前凸过度，关节松动等，患儿智力正常。引起该病的原因主要是CUL7，OBSL1，CCDC8基因突变造成的[16]。而SRS无上述基因的突变。
3．Angelman综合征
严重发育迟缓、智力低下、语言障碍、共济失调、癫痫发作、愉快表情为特征的神经遗传性疾病。北欧、美洲新生儿患病率约为1/5 000～1/24 000。我国尚无相关流行病学调查，多为散发报道。Angelman综合征是由母源染色体15q11～13上编码泛素蛋白连接酶E3的UBE3A基因缺失或表达异常所致[17]。
4. Prader-Willi综合征
可有低出生体重，出生后早期肌张力低下、部分患儿可以有身材矮小，智力障碍等表型，随后表现为肥胖，患者易发展为2型糖尿病。主要是因为父源15号染色体q11～13区域的异常，其次为母源性15 号染色体同源二倍体(UPD15)[18.19]。
五、治疗
由于SRS患儿没有自发的生长追赶而表现出持续性身材矮小，出生前3年生长速度很慢，此后与生长发育曲线相平行，但是仍低于第3百分位线。自2001年美国建议对于那些富内生长发育迟缓直到2～3岁（欧洲建议4岁之后）仍无生长追赶的患儿使用生长激素治疗以来，生长激素治疗SRS已经变得非常普遍，但生长激素的疗效存在争议。Eggermann[20]和Toumba[21]分别对37例和26例用生长激素治疗的SRS的患儿进行了长期随访，Eggermann结果显示生长激素治疗SRS的疗效取决于基线身高及疗程。并且UPD(7) matSRS患儿生长激素的疗效好于11p15低甲基化患者，Toumba结果显示生长激素治疗SRS终身高与治疗开始时的身高呈负相关，与青春期开始时的身高呈正相关；我院在2006-2011年确诊的SRS的患儿中，部分使用了生长激素治疗，效果差异性较大，但证实生长激素确实可以改善患儿的身高[22.23]。2例染色体11p15 IGF2 -H19墓因簇ICRI低甲基化，生长激素治疗后年生长速度达8 cm和9.141 cm。1例matUPD(7)阳性患儿，生长速度为11. 13 cm/年。一般来说基线越高，效果越好。
六、典型病例
患儿，男，2岁9个月，来自辽宁。因“生长迟缓，肢体不对称2年”人我院内分泌科门诊就诊。患儿出生时即出现喂养困难，食量小，左右肢体不对称，生长发育迟缓；9月时，测身长63.5 cm;l岁9个月时，身高为74.5 cm。未有特殊治疗史。染色体核型为46，XY，患儿系第1胎第1产，出生体重为 2 100 g，余出生史正常，家族史阴性。体检：身高82.5 cm，头围46 cm，体重8 kg，BP 80/50 mmHg，心律齐，HR 110次／分，R 22次／分。发育落后，营养欠佳，体型匀称，神志清，精神反应可，无明显缺氧症，查体合作。头部：三角脸、小下颌、耳位低，五官端正，牙列不齐。四肢：左右肢体不对称，左上肢长33 cm，左下肢长44 cm，右上肢长30 cm，右下肢长42 cm(见左图)，双手小指侧弯，四肢肌张力正常，肌力V级，CRT1秒。脊柱：脊柱外观正常，活动度正常。实验室检查：血生化：钾4. 00 mmol/L，钠 137 mmol/L，氯106.O mmol/L．尿素氮、肌酐和血糖均正常， 心肌酶正常。IGF -1为102 ng/mL，IGFBP -3:2.35µg/ml,对患儿行生长激素激发试验显示。0 min时，GH 1.1ng/mL,30 min时，GH 10. 27 ng/mL,60 min时，H4.26 ng/mL，90 min时，GH l.32 ng/mL，120 min时GH 0.71 ng/mL。
总结其临床特点：患儿有出生时低体重，生后持续瘦小，智力正常，三角脸、小下颌，肢体不对称等特征，故拟诊为Silver russell综合征。不具备Temple综 合征的肥胖倾向、无3M综合征的鼻肥大和厚唇；无Angelman综合征的智力落后。患儿进行全基因组甲基化检测分析。甲基化结果显示患儿llp15.4的IGF2和H19基因簇ICR1存在低甲基化。
治疗及其转归：患儿刚人院时使用生长激素3个月，用量0. 11 U/(kg．d)，身高增长2 cm，目前患儿已使用生长激素治疗2年7个月，用量为0. 1251 U/( kg．d)，平均每年生长为6 cm。孩子已正常上学，家长仍坚持继续用生长激素治疗以达到理想的身高。