全球首个PD1联合抗血管治疗NSCLC真实世界研究结果公布！后线有效率31.9%！
进入到免疫时代以来，尽管PD-1单一疗法表现出一定的治疗疗效，但无法满足泛癌种使用、高疗效等肿瘤治疗需求。多药联合治疗仍然是大趋势。而这其中，一类药物，抗血管生成药物（贝伐单抗、阿帕替尼、安罗替尼、恩度等）具有调节肿瘤组织微环境从而达到提高患者免疫力和疗效的效果，而被认为是免疫治疗的绝佳搭档。不只是IMPOWER150研究的靶化免联合，以及国内的靶免联合，都创造了不错的佳绩。但是临床研究始终不是真实世界，为了探索真实临床的免疫联合抗血管药物对于肺癌患者的疗效，由我国肿瘤专家焦顺昌教授团队开展了首个PD1联合抗血管治疗NSCLC真实世界研究结果，近日正式发布。让我们直面现实数据。
研究介绍
2015年1月至2018年12月，研究纳入了在解放军医院接收的69例肺癌患者。患者有明确的组织学或细胞学诊断为NSCLC，排除有自身免疫病史的患者，以及需要服用10mg/d以上剂量的类固醇药物如泼尼松或其他免疫抑制药物。
入组患者的平均年龄为59岁，28％的患者年龄在65岁以上；腺癌55例（80％），鳞状细胞癌13例（19％）和腺鳞癌1例1％；65％诊断时KPS得分≥90。既往治疗线数：24.6%的患者一线、23.2%的患者二线、17.4%的患者三线、34.8%患者≥4线。30例（43.5%）患者接受的是PD1联合抗血管药物的治疗，39例（56.5%）患者接受的是PD1+化疗+抗血管的治疗。抗血管治疗的药物选择上，65.2%只选择了贝伐单抗，14.5%只选择了阿帕替尼、7.2%只选择了安罗替尼、5.8%选择了恩度、5.8%选择使用过贝伐单抗和安罗替尼、1.5%的患者选择使用过安罗替尼和阿帕替尼。
从PDL1表达上，17.4%PDL1表达≥50%，15.9% PDL1表达1-49%、11.6%患者PDL1＜1%，剩余的55.1%的患者PDL1表达未知。此次治疗纳入了EGFR突变患者（23.2%）。
入组患者基线特征
表1.患者基线特征
研究结果
1.中位随访12.4个月（5.63–39.47），有20例患者死亡，其中18例患者死亡时
仍处于疾病无进展阶段。中位PFS为8.37个月（95％CI：6.5-10.0个月），中位OS未达到（图1）。
图1.患者PFS和OS
2.有效率上，69例接受抗PD-1联合抗血管生成药物治疗的NSCLC患者中，PR 22例，SD 40例,仅7例患者表现出疾病进展，表现出稳定的疾病。 疾病缓解率（ORR）为31.9％，疾病控制率（DCR）为89.9％。
3.亚组分析结果显示，
（1）接受PD-1联合抗血管治疗，鳞癌和腺癌的有效率相近，分别为38.5%：30.9%，身体状态好的患者疗效更佳，35.6%：25.0%；
（2）PD-1联合抗血管生成药物一线接受治疗患者与二线及以上治疗患者的ORR分别为58.8％（95％CI：32.7–84.9％）和23.1％（95％CI：11.2–34.9％），P = 0.006。mPFS分别为13.1m（95％CI：9.0–17.2个月）和6.0m（95％CI：3.1–9.0个月）,但是P = 0.155,无统计学意义。
mPFS均无统计学差异，可能是因为接受一线治疗的17位患者中有7位没有
达到了PFS。具体结论还需要随着后续进一步发掘和完善。
表2.亚组分析结果
（3）EGFR突变患者有效率更低，相比无突变患者，18.8%：34.9%；中位PFS时间也更低，5.4月：10.5月，P = 0.006。
进一步分析，研究者将EGFR突变患者分为几类分为敏感突变（n=11）和非敏感突变（n=5）。敏感突变与非敏感突变组mPFS分别为5.9m(95％CI：4.8-7.0)h和3.5m(95％CI：1.0–6.0m)，P =0 .066）。但是，样本太少可能会对统计分析产生影响，研究者表示将继续收集样本并将随访时间延长至获得更可靠的结果。确定可能从中受益更大的患者。
图2.亚组分析结果
（4）用短期疗效定义CR或PR，有应答者PFS延长明显，为12.0个月（95％CI：9.5–14.6个月），无应答者为6.1m(95％CI：5.0-7.1m），P =0 .036。提示使用免疫初始疗效好的患者，无进展时间维持越久。
（5）由于免疫疗法的具有周期性，研究者还分析了患者的治疗结果与累积治疗周期之间的关系。接受六次以上累积治疗周期及六次及以下的患者mPFS分别为（11.0m，95％CI：8.3–13.8vs 6.0m，95％CI：4.4-7.6，P =0 .008）和更高的ORR（52.2％，95％CI：30.1–74.3％vs21.7％，95％CI：9.4–34.1％，P = .011）。
4.安全性：如图3所示，62％的患者出现了与治疗相关的不良事件（AEs），其中，63.8％的患者为1-2级不良反应，仅2例（2.9％）发生3级不良反应，没有4或5级不良反应发生。最常见的不良反应是疲劳14（20.3％），食欲不佳6（8.7％）和恶心5（7.2％），
对治疗进度影响不大。最严重的不良反应是3级肺炎和腹泻，通过静脉使用糖皮质激素治愈。两名患者出现高血压，两名患者出现蛋白尿，这可能与使用抗血管生成剂有关。仅有3（4.3％）位患者出现治疗相关AE导致的治疗中断，表明在现实世界中，抗PD-1结合抗血管生成疗法耐受性良好。
图3.患者不良反应
随 访
患者从诊断到开始使用PD-1联合抗血管生成治疗间隔时间从0.1-79.9个月不等。由于初始诊断与联合疗法的启动范围很大，研究者在六个月的分界线上将患者分为两组。
在6个月内开始联合治疗的患者相比其他患者，ORR更高，分别为（59.1％，95％CI：36.8–81.4％和19.1％，95％CI：7.5–30.8％，P = .001）。这表明患者早期采用联合治疗可能效果会更好。随访完成时，49名患者还活着。后续图（图3）显示了PD-1联合抗血管生成治疗的治疗分布以及每个患者的后续生存时间。
图3.患者随访后续图
总 结
这是全球首个PD1联合抗血管治疗NSCLC真实世界研究，全人群ORR为31.9％，一线治疗患者ORR为58.8％，接受六次以上累积治疗周期ORR为52.2％，6个月内开始联合治疗的患者ORR为59.1％；全人群中位PFS为8.37个月，无EGFR突变患者mPFS为10.5个月。真实世界研究的高效与安全，为临床患者提供更好的方案选择，同时，EGFR突变、一线用药、诊断6个月内开始联合治疗、接受六次以上累积治疗周期人群显示出更高的ORR，这为筛选临床获益人群、临床用药具有指导作用。
PD-1联合抗血管生成药物作为NSCLC潜在治疗方法，已经开展了不少临床实验，并取得很好的效果。简单回顾：
1.卡瑞利珠单抗+阿帕替尼一线治疗晚期肺鳞癌，ORR和DCR分别为76.55和100%;
该研究是是一项前瞻性、开放性、单臂II期临床研究。主要纳入未经系统治疗的经组织学或细胞学确诊的IIIB-IV期鳞状非小细胞肺癌。接受卡瑞利珠单抗200mg IV Q2W+阿帕替尼250mg po qd的联合治疗，主要研究终点为PFS。
研究结果
结果显示，17例可评价患者的ORR和DCR分别为76.5%和100%。13例患者达到PR，4例患者达到SD。主要治疗相关不良反应事件有高血压，皮疹，手足皮肤反应综合征。3级及以上的治疗相关不良反应包括间质性肺炎，高血压，血小板减少症，RCEEP和氨基转移酶升高。
2. PD1+安罗替尼一线治疗晚期NSCLC，ORR达72.7%，DCR高达100%
这是一项IB期临床研究，入组了22例患者为EGFR/ALK/ROS1阴性，未经治疗的IIIB-IV期NSCLC患者。给药方案为信迪利单抗200mg,q3W+安罗替尼12mg/d,连续2周，休息1周。
研究结果
16例患者达到部分缓解（PR），6例患者疾病稳定（SD），ORR为72.7%,DCR高达100%。对患者应答时间进行分析显示，62.5%患者在首次肿瘤评估已出现应答，81.8%患者在数据截止时间仍接受治疗。至数据截止时间时，6个月的PFS率高达93.8%。研究中共6例患者（27.3%）出现大于等于3级的治疗相关不良事件，最常见的为手-足综合征，高血压，皮疹，免疫相关肺炎，蛋白尿和心包积液。
3.四药联合T药联合贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇一线治疗晚期非鳞NSCLC，ORR为63.5%。
在IMpower 150研究中，采用T药联合贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（ABCP组）对比贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（BCP组），一线治疗晚期非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）。结果显示：在无基因突变的患者群中，ABCP组的 PFS显著长于贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（BCP组），中位PFS分别为8.3 vs 6.8个月（HR=0.62，95％CI：0.52-0.74；P<0.001）；ABCP组的OS显著长于BCP组，中位OS分别为19.2 vs 14.7个月（HR=0.78，95％CI：0.64-0.96；P=0.02）。客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）方面，ABCP组均优于BCP组（ORR：63.5% vs 48.0%；DoR：9.0 vs 5.7个月）。
总之，无论是临床试验，还是真实世界研究，PD-1联合抗血管生成药物治疗都取得了很好的疗效，且耐受性良好。肿瘤治疗日趋精准化、综合化，相信未来，PD-1联合抗血管生成药物治疗会让更多的患者获益。
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