PARP抑制剂三兄弟有啥不一样?

作为肿瘤治疗的主要靶点之一,PARP全称poly(ADP-ribose)polymerase,聚腺苷二磷酸核糖聚合酶,它能够识别DNA单链断点启动修复,最初开发PARP抑制剂用于增强化疗药物的疗效,后来主要针对DNA修复缺陷型癌症。目前已上市的PARP抑制剂主要有3种,分别是:阿斯利康的Olaparib(商品名:Lynparza)、Clovis Oncology公司的Rucaparib(商品名:Rubraca)以及Tesaro公司的Niraparib(商品名:Zejula)。究竟这3种PARP抑制剂在临床应用中有什么区别?医生在临床治疗中究竟该如何使用?今天小编就给大家一一解答。

首先,再讲药物在临床应用的数据之前,先给大家上点理论课,了解下究竟这些药是如何治疗癌症的,相比于化疗药物,它们又有什么优点?

PARP抑制剂的作用机制

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是重要的DNA修复酶,它能够识别DNA单链断点,启动修复。PARP抑制剂能够抑制PARP活性,起到增强放疗和DNA损伤类化疗药物的效果,单独使用也能选择性杀伤DNA修复缺陷的肿瘤细胞。PARP抑制剂应用于肿瘤治疗主要基于两个方面的机制:第一,PARP抑制剂能够抑制DNA单链损伤的修复过程,但这种DNA单链损伤可在DNA复制形成复制叉过程中转变成双链损伤(DSB),而这种DSB仍可通过同源重组(HR)途径修复完成。如果肿瘤细胞存在同源重组修复缺陷(包括BRCA1/2突变),使得DSB损伤无法修复,则会导致PARP抑制剂和同源重组修复缺陷对肿瘤细胞合成致死的作用。PARP抑制剂单药对于BRCA1和BRCA2突变的乳腺癌及卵巢癌细胞有明显抑制作用。第二,BRCA1/2只是HR修复的一部分,其他蛋白如EMSY和PTEN对于HR途径同样重要,如果HR修复途径中这些基因突变或表达沉默,PARP抑制剂即可能通过合成致死作用而产生单药抗肿瘤活性。

与目前大部分的化疗药物和放疗相比,PARP抑制剂不会直接或者间接攻击DNA,对健康细胞产生毒副作用,因为健康细胞拥有多种机制进行DNA的断链修复。但癌细胞有时候会发生一些突变,破坏其他类型的修复,使得它们尤其对PARP抑制敏感。因此,PARP抑制剂在靶向癌细胞的同时,绕过健康细胞,避免了常规化疗带来的一些毒副作用。

01

奥拉帕尼Olaparib

第一个上市的PARP抑制剂,由阿斯利康公司研发。目前被美国食品药品监督管理局(FDA)批准的适应症有以下3点:

1、2014年12月19日,美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准Olaparib单药用于携带有害或可疑有害生殖系BRCA突变(gBRCA)的晚期卵巢癌患者;且这些患者至少经过既往3线化疗。

该批准是基于一项国际性单臂研究,研究人群为携带有害或可疑有害的gBRCA突变的晚期卵巢癌患者。本研究入组137位有可测量病灶、既往经过至少3线化疗的gBRCA突变的晚期卵巢癌患者。结果显示客观缓解率(ORR)为34%;中位缓解持续时间是7.9个月。

2、FDA批准奥拉帕尼维持治疗对铂类药物化疗敏感的成人卵巢上皮癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者。

该批准是基于SOLO2试验和study19结果。SOLO2研究为随机、双盲临床Ⅲ期研究,纳入295例BRCA 1/2突变的铂类敏感复发卵巢癌患者,患者近期进行了≥2线铂类为基础的化疗,294例患者接受了受试药物治疗,以2︰1随机分组,奥拉帕利(300 mg,2次/日)组195例,安慰剂组99例。结果显示,在铂类敏感的复发卵巢癌患者中,与安慰剂组相比,PARP抑制剂奥拉帕利单药维持治疗显著改善了无进展生存期(PFS)。其中,研究者评估的中位PFS(图1)延长至19.1个月(安慰剂组5.5个月),BICR中位PFS(图2)更达到30.2个月(安慰剂组5.5个月)。总生存数据目前尚未获得。III期研究SOLO2中Olaparib为一天两次的300mg片剂形式,使患者的用药负担从一天16粒胶囊减到一天4片(加速获批时的剂型为胶囊)。

Study19研究纳入了265名患者,随机分配至治疗组和安慰剂组。该研究与SOLO-2研究的区别是该研究也纳入了患者没有BRCA突变的患者。治疗组接受400mg bid的奥拉帕尼胶囊治疗,安慰剂组接受等量的安慰剂治疗。结果表明,治疗组与安慰剂组研究者评估的中位PFS分别为8.4个月和4.8个月,统计学有显著差异(p<0.0001)。BRCA突变患者亚组中,治疗组的中位PFS为11.2个月,安慰剂组为4.3个月(p<0.0001)。在BRAC未突变的患者中也可以看到奥拉帕尼的优势作用。

3、FDA批准奥拉帕尼治疗具有有害的或怀疑具有有害的种系BRCA突变的患者,伴有人类表皮生长因子受体2(HER2)阴性的转移性乳腺癌患者,前期在新辅助、辅助性治疗中或转移性乳腺癌的治疗中曾使用过化疗。对于激素受体HR阳性的乳腺癌患者,患者之前应当是使用过内分泌治疗或者是经考虑不适合使用内分泌治疗的情况。

该批准是基于OlympiAD III期试验数据。OlympiAD是一项随机、开放性、多中心的III期试验,旨在评估奥拉帕尼片剂(300 mg,每日两次)对照“医生选择”的化疗方案(卡培他滨、长春瑞滨或艾瑞布林),治疗HER2阴性转移性乳腺癌伴有BRCA1或BRCA2突变患者的疗效和安全性。这些患者在入组临床试验之前,均在新辅助治疗、辅助治疗或转移治疗环境中接受过蒽环类(除非存在禁忌)和紫杉类化疗,且先前用于治疗转移性疾病的化疗方案不超过两项。激素受体阳性患者需要接受过至少一种内分泌药物治疗,或者被证明不适合接受内分泌药物治疗。先前采用内分泌药物的治疗方案不被视为先前使用过的化疗方案。试验结果表明,与化疗组相比,奥拉帕尼显著延长了患者的无进展生存期(PFS),将疾病进展或死亡风险降低了42%(中位7.0 vs 4.2个月)。存在可测量病灶的167名患者服用奥利帕尼,客观缓解率达到了52%,而化疗组66位患者的客观缓解率仅为23%。此外,奥拉帕尼组患者的完全缓解率高达7.8%,而化疗组仅为1.5%。

02

卢卡帕利Rucaparib

Rucaparib是第二个获批上市PARP抑制剂,目前被FDA批准的适应症有以下2点:

1、2016年12月19日,美国FDA加速批准(accelerated approval)了Clovis新药Rubraca(rucaparib)片剂(PARP抑制剂)作为单一疗法用于治疗携带有害BRCA突变(生殖系和/或体细胞)的晚期卵巢癌,这些患者已经接受过两种或更多种化疗治疗手段。

该批准是基于两项单臂临床研究,共纳入106例经至少2种方案治疗过的晚期卵巢癌患者,且均由伴随诊断确诊存在BRCA基因突变。这两项研究分别是Study10和ARIEL2(Parts1/2)。所有患者都接受过至少2种含铂化疗,其中43%的患者接受了3线以上的化疗。给予入组患者Rucaparib600mg口服,每天两次,直到疾病进展或不能耐受毒性。 106例患者的客观缓解率(ORR)为54%,其中完全缓解率9%,部分缓解率45%;中位持续缓解时间(DOR)9.2个月。根据独立放射学检查,ORR为42%,DOR为6.7个月;根据研究者自己评估,铂类敏感患者的ORR为66%,铂类抵抗患者为25%,而铂类难治性患者则为0。对于所有患者,BRCA1突变和BRCA2突变的缓解率相似。

2、2018年4月6日,FDA批准鲁卡帕尼rucaparib用于维持治疗对铂类化疗有完全或部分反应的复发性卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。

该获批是基于ARIEL3研究,该研究是一项双盲、安慰剂对照、III期研究,招募了564例对铂类药物敏感的高分期卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌患者,定义为三个不同的亚组来分析疗效数据,包括:①携带BRCA基因突变的患者,包括胚系BRCA突变和体细胞BRCA突变。②存在同源重组修复缺失(HRD)的患者,包括BRCA突变型以及杂合性丢失的BRCA野生型。③意向性治疗患者,即ARIEL3研究中接受治疗的全部患者。他们被随机分配(2:1)接受每日两次Rubraca 600 mg(n=372)或安慰剂(n=189)治疗,直至疾病进展或出现不可接受的毒性。在所有患者中,由研究者评估的中位无进展生存期(PFS)在Rubraca组中显示出相比安慰剂组的统计学显著改善(中位PFS10.8个月vs. 5.4个月; p<0.0001);在HRD亚组和tBRCA亚组中也有显著改善(中位PFS 13.6个月vs. 5.4个月, p<0.0001)(中位PFS16.6个月 vs. 5.4个月, p<0.0001)。 此外,Rubraca在该研究中的安全性和耐受性与之前的研究结果一致。

03

尼拉帕利Niraparib

Niraparib是第三个上市的PARP抑制剂,由TESARO公司研发,niraparib是美国FDA批准的首个无需BRCA突变或其他生物标志物检测,就可用于治疗的PARP抑制剂。目前Niraparib被FDA批准的适应症如下:

✔2017年3月28日,FDA批准Niraparib用于复发性上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌女性患者的维持治疗;这些患者既往接受过铂类化疗,并出现完全缓解或部分缓解(CR or PR)。

该批准是基于NOVA试验,该试验一共招募了553名患有复发性卵巢癌的患者,使用剂量为300毫克1次/日口服。该试验显示,当患者存在BRCA突变,接受Zejula治疗后中位无进展生存期为21个月,而安慰剂组为5.5个月;不仅如此,无BRCA突变的患者也能从中受益,试验发现,对于无BRCA突变的患者,接受Zejula治疗后中位无进展生存期为9.3个月,而安慰剂组为3.9个月。非gBRCA突变患者中,经Myriad 同源重组修复缺陷检测证实有同源重组修复缺陷的患者,中位PFS在Niraparib组和安慰剂组分别为12.9个月和3.8个月,p < 0.0001; NOVA III期临床研究提示,niraparib有令人非常鼓舞的疗效:无论在gBRCA突变患者还是非gBRCA突变患者。尤其比较值得关注的是,niraparib在非gBRCA突变患者也看到了非常好的疗效;这是以前Olaparib相关研究没有发现的。

Niraparib获批之所以引起热议,主要原因有两个:

🔷与前两款治疗卵巢癌的PARP抑制剂相比,Niraparib是第一个用于维持疗法的PARP抑制剂,也就是说患者此前接受过化疗并出现完全响应或部分响应。这对于复发率很高的卵巢癌患者来说,满足了维持患者化疗响应状况的医疗需求。

🔷 与Olaparib和Rucaparib最大的区别是, Olaparib和Rucaparib在批准时都需要患者具有BRCA基因的突变。而Niraparib试验结果给力,不仅在BRCA胚系突变的患者中表现出优势(21:5.5月),在无BRCA胚系突变的患者中也同样具有明显的生存优势(9.3:3.9月)。因而在FDA批准时并未要求患者一定要具有BRCA的突变,而只是提及铂类敏感。

最后给大家汇总下,3种PARP抑制剂被批准的适应症以及临床应用策略:

该图片来源于协和妇瘤临床

以上表格汇总了这3种PARP抑制剂均可应用在复发性上皮卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌的维持治疗阶段,都有提及需要患者对铂类化疗敏感,究竟如何定义铂类化疗敏感呢?针对一线含铂化疗结束时,患者对该线化疗的治疗效果为CR或PR;患者在该疗程化疗结束后出现卵巢癌复发时必须是铂敏感复发性卵巢癌,即患者在该疗程化疗结束后6个月之后才出现疾病进展(病历记录为6-12个月或≥12个月)。希望临床医生在使用PARP抑制剂之前,确保患者之前的含铂化疗方案以及是否为铂敏感的复发性卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌。

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