FDA批准Abemaciclib一线治疗HR + / HER2-晚期乳腺癌
昨天，美国FDA宣布批准礼来（Eli Lilly）的Abemaciclib（VERZENIO™）联合非甾体芳香酶抑制剂（non-steroidal aromatase inhibitors, NSAI）来曲唑或阿那曲唑用于一线治疗绝经后激素受体（HR）阳性，人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的晚期或转移性乳腺癌。
该批准基于III期MONARCH 3试验的数据，与单独使用非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI）相比，Abemaciclib联合阿那曲唑或来曲唑使先前未治疗的HR + / HER2-乳腺癌患者的进展或死亡的风险降低46％，而且显著提高PFS13.4个月（P <0.0001）。abemaciclib组的PFS为28.2个月，NSAI组为14.8个月。CDK4 / 6抑制剂的客观缓解率（ORR）为55.4％，对照组为40.2％。
该研究纳入493例既往未接受过挽救治疗的HR+、HER2-的绝经后晚期乳腺癌患者，患者按2:1随机分到两组，一组接受Abemaciclib（150mg，一日两次）联合阿那曲唑（1mg，每日一次）或来曲唑（2.5mg，每日一次）治疗，一组接受安慰剂联合阿那曲唑（1mg，每日一次）或来曲唑（2.5mg，每日一次）治疗，直至疾病进展。主要研究终点为PFS，次要研究终点包括：OS、ORR和安全性。中位随访时间为17.8个月。
主要研究终点：
PFS:Abemaciclib组为28.2个月，NSAI组为14.8个月，显著提高13.4个月（P <0.0001）。
次要研究终点：
🔻ORR:Abemaciclib组为55.4%,其中包括3.4％（9/267）的完全缓解率和52.1％（139/267）的部分缓解率。 对照组为40.2％，均为部分缓解。
🔻 安全性：Abemaciclib治疗后的不良反应都是CDK4/6常见的不良反应，比如腹泻，中性粒细胞减少症等，一般都是可耐受的。和正常组相比，腹泻(81.3％vs29.8％)；中性粒细胞减少症(41.3％vs1.9％)，发热（40.1％vs 31.7％），恶心（38.5％vs 19.9％），腹痛（29.1％vs 11.8％），贫血（28.4％vs 5.0％），呕吐（28.4％vs 11.8％），脱发（26.6％ vs 10.6％），食欲下降（24.5％vs 9.3％）和白细胞减少（20.8％vs 2.5％）。
亚组分析：
有骨转移的患者用abemaciclib获益不是很明显，而在没有骨骼转移的患者中，abemaciclib有更大的益处，对于那些有或没有肝转移的患者，都能从abemaciclib中获益，尽管对于内脏转移患者来说更具戏剧性。
美国德克萨斯州Baylor Sammons癌症中心的Joyce O'Shaughnessy医学博士，乳腺癌肿瘤内科治疗领域的权 威“鼻祖”著名专家（图片来源：onclive官方网站）
“这项批准是一个重要的里程碑，它表明Verzenio加上芳香化酶抑制剂可显着减少HR +，HER2-转移性乳腺癌女性的肿瘤大小和延缓疾病进展。值得注意的是，MONARCH 3试验分层中有一定临床特征的患者， 如转移到肝脏的患者，“Joyce O'Shaughnessy医学博士补充说：“这些信息将有助于了解每位患者的治疗决策，这些决定可能会在晚期乳腺癌中变得复杂。
关于进展期乳腺癌
乳腺癌是全世界女性中最常见的癌症，2012年有近170万新病例被确诊。预计2018年美国妇女中有266,120例新发浸润性乳腺癌病例被确诊。晚期乳腺癌包括转移性乳腺癌，这意味着癌症已经从乳腺组织扩散到身体的其他部位，以及局部或局部晚期乳腺癌，这意味着癌症已经在它开始的器官外生长，但尚未扩散到身体的其他部位。在美国诊断的所有早期乳腺癌病例中，约30％将成为转移性的，估计所有新乳腺癌病例中有6-10％被诊断为转移性病例。确诊为较晚期的乳腺癌患者，5年生存率较低：局部进展的5年生存率为99％，局晚期进展的的5年生存率为为85％，转移进展的乳腺癌患者5年生存率为26％。 其他因素，如肿瘤大小，也影响5年生存率。
关于CDK4/6抑制剂
如下图所示，在细胞增殖过程中，细胞周期素D1（Cyclin D1）与CDK4/6形成的复合物能够磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白（Rb），该基因本身为抑癌基因，处于非磷酸化的状态，与转录因子E2F紧密结合，一旦Rb发生磷酸化，可释放转录因子E2F， E2F进一步转录推动细胞周期从G1期进展到S期，不断地进行细胞的增殖。因此， CDK4/6抑制剂可抑制形成Cyclin D-CDK4/6复合物，阻滞细胞周期自G1期向S期的进程，从而达到抑制肿瘤增殖的目的。目前已上市的CDK4/6的抑制剂有3种，分别是palbociclib（辉瑞）,Ribociclib（诺华）以及Abemaciclib（礼来），均已上市。2017年3月17日，FDA批准Ribociclib联合来曲唑或阿那曲唑用于一线治疗绝经后HR+/HER2-的晚期或转移性乳腺癌患者。2017年3月31日，FDA批准palbociclib联合来曲唑或阿那曲唑用于一线治疗绝经后HR+/HER2-的晚期或转移性乳腺癌患者。至此，3种CDK4/6的抑制剂都被FDA批准用于一线治疗绝经后HR+/HER2-的晚期或转移性乳腺癌患者。
关于Abemaciclib
Abemaciclib也是一种CDK4/6细胞周期抑制剂，2017年被FDA批准上市，口服片剂药，一天口服2次，每次150mg，工作原理在此不再赘述。
2015年，FDA曾授予abemaciclib突破性疗法认定，基于JPBA 1期试验的乳腺癌队列扩张的数据。
2017年9月，FDA批准abemaciclib联合氟维司群用于内分泌治疗后疾病进展的HR + / HER2-晚期乳腺癌患者，以及单药用于治疗曾接受过内分泌治疗和化疗的转移性HR + / HER2-乳腺癌伴患者。
总结
Verzenio适用于治疗HR +，HER2-晚期或转移性乳腺癌：
▶ abemaciclib联合芳香化酶抑制剂一线治疗绝经后HR +，HER2-乳腺癌患者；
▶ abemaciclib联合氟维司群用于既往接受内分泌治疗进展的，HR+/HER-2阴性进展期或转移性乳腺癌
▶ 单药治疗既往接受过化疗和内分泌治疗的，HR+/HER-2阴性的转移性乳腺癌；
联合用药方案，abemaciclib的用量为150mg，一天2次，abemaciclib单药使用时， 200mg，一天2次。针对个体的安全和耐受性不同，可能需要剂量中断和/或剂量减少。
除此之外，abemaciclib在NSCLC中也有相关研究，希望abemaciclib不仅给乳腺癌患者带来好消息，同时在肺癌研究中也有引人注目的爆炸性的阳性结果，给更多的肿瘤患者带来福音。
来源：
1.Di Leo A, Toi M, Campone M, et al. MONARCH 3: Abemaciclib as initial therapy for patients with HR+/HER2- advanced breast cancer. Presented at: 2017 ESMO Congress; Madrid, Spain; September 8-12, 2017. Abstract 236O_PR
2.https://investor.lilly.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=1058732
3. https://www.fda.gov/drugs/informationondrugs/approveddrugs/ucm598404.htm