无需高温和金属，道是无氰却有氰：不想使用氰化物，也能合成芳香腈

说起合成芳香腈的手段，大家首先会想到使用不同种类的氰化物在芳香烃中引入氰基。此前我们为大家系统介绍了有机合成反应中常见的氰化试剂，根据分子中氰基电子特性的不同，可大致将其分为亲核与亲电氰化试剂（见文末推荐阅读）。

许多人还设计了无需借助氰化物来构建芳香腈结构的方法，其核心在于反应过程中将不包含氰基的合成子原位转化为氰基活性物种，并随之引入目标分子。早期人们将NH₃与甲苯混合，以O₂作为氧化剂，在V、Ti等过渡金属催化下通过氨氧化过程得到相应的芳香腈，其中NH₃作为氮原子来源，甲苯中的CH₃提供碳原子构建氰基。这种异相催化反应通常需加热至300 ℃甚至更高的温度，如此情况下许多敏感的官能团自是无法兼容。

异相催化条件下甲苯与NH₃的氨氧化反应（图片来源：参考资料[3]）

除此之外，其他替代氰化物的合成子也在不断的探索中脱颖而出。例如，2006年，时任美国布兰迪斯大学（Brandeis University）的余金权教授团队在研究Cu(II)催化芳香烃C-H键氧化官能化时以吡啶作为导向基团，CH₃NO₂作为氰基前体，在空气氛围下完成了2-苯基吡啶的邻位C-H键氰化。DMF与NH₃·H₂O联用也可在Pd、Cu等过渡金属催化剂的作用下达到同样的目的。后续人们还尝试将NH₃·H₂O换作使用更加方便的NH₄HCO₃、NH₄I等铵盐，也取得了满意的结果。

CH₃NO₂作为氰基前体的芳香烃C-H键氰化反应（图片来源：参考资料[4]）

但以上方法仍需在较高的温度下进行，有时还要大量加入其他的添加剂。考虑到这类反应规避了接触氰化物的风险，同时可省去其后处理操作，因而不失为一种可行的策略，在学术研究及工业化生产中得到推广和应用。当然，人们也开始陆续对反应条件进行改进来解决这些问题。今天为大家介绍一篇2015年发表于化学期刊Chemical Communications的文章，常州大学的成江教授团队对甲基苯氨氧化过程进行优化，发展了一种操作简单、条件温和的反应体系，颇具实用价值。

图片来源：参考资料[3]

相比早年发展的异相催化氨氧化反应，均相过渡金属催化体系可有效降低反应的活化能，使其在更温和的条件下进行。2009年，北京大学的焦宁教授团队以NaN₃作为氮原子来源，PI(OAc)₂作为氧化剂，室温条件下便可实现Cu催化甲基苯的氨氧化。该方法打破了传统甲基苯中甲基C-H键均裂能高的束缚，通过反应中产生的N₃·攫取甲基的氢，形成苄基自由基。作者提出了如下可能的反应机理，从中我们也可以看到，N₃·在反应过程中多次发挥作用，意味着体系中需要加入大量的NaN₃与PI(OAc)₂。NaN₃具有一定的毒性并存在爆炸风险，由此限制了该反应用于大规模的合成。此外，甲基苯的对位大多需修饰给电子取代基方能顺利参与反应，底物的适用范围也相对有限。

NaN₃作为氮原子来源的甲基苯氨氧化反应（图片来源：参考资料[3]）

随后，北京大学的王剑波教授团队另辟蹊径，以^tBuONO同时作为氮原子来源与氧化剂，设计了Pd催化甲基苯的氨氧化反应。体系中还需加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺（NHPI）作为自由基转移试剂，该添加剂可形成相应的氧中心自由基攫取甲基苯甲基的氢，此时甲基苯可修饰多种不同的给电子及吸电子官能团，甲基杂芳香烃也可参与反应。

^tBuONO作为氮原子来源的甲基苯氨氧化反应（图片来源：参考资料[3]）

与此同时，日本千叶大学（Chiba University）的Hideo Togo教授团队还发展了无需过渡金属参与的氨氧化过程。其关键仍旧是经由自由基途径产生苄基自由基，再与氮原子来源结合，完成后续转化。为此，他们分别设计了光与热两种自由基引发体系，得到苄基自由基后以NH₃·H₂O作为氮原子来源，I₂用作氧化剂，由此一锅两步将甲基苯转化为苯腈。后续作者又对以上方法进行改进，将自由基引发体系换作H₂O₂/HBr混合水溶液，反应的成本进一步降低，但仍旧需要两步进行。

无需过渡金属参与甲基苯的氨氧化反应（图片来源：参考资料[8]）

H₂O₂/HBr混合水溶液作为自由基引发体系的甲基苯的氨氧化反应（图片来源：参考资料[9]）

成江教授团队在以往工作的基础上作进一步研究，选择廉价易得、使用方便的NH₄F作为氮原子来源。他们发展了一种双催化循环体系，自由基引发剂 ^tBuOOH将甲基苯转化为苄基自由基，而催化剂负载量的I₂可将其氧化为苄基阳离子物种，其间^tBuOOH还会用作氧化剂单电子氧化I^-重生I₂，完成其中一组催化循环。另一组催化循环则涉及苄基阳离子与I^-原位结合形成苄基碘，随后在DMSO的作用下发生Kornblum氧化形成芳香甲醛，后者与铵盐缩合并进一步经O₂氧化得到芳香腈。反应过程中也可能形成苄甲醇或苄胺，但最终都可以转化为目标产物。

NH₄F作为氮原子来源的甲基苯氨氧化反应（图片来源：参考资料[3]）

反应可能的机理（图片来源：参考资料[3]）

以上转化仅需一步完成，反应条件也十分温和，并具有良好的官能团兼容性，甲基杂芳香烃同样可顺利参与反应，扩大反应规模也不会对结果带来明显的影响。

甲基苯底物适用范围的考察（图片来源：参考资料[3]）

甲基杂芳香烃底物适用范围的考察（图片来源：参考资料[3]）

美中不足的是，吸电子基团修饰的底物仅能以中等的产率发生氨氧化，因而合成该类化合物时或许还需考虑其他方法。

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参考资料

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