小肠结肠炎耶尔森氏菌，耐药小刺头启发抗菌新思路
提到小肠结肠炎耶尔森氏菌（Yersinia enterocolitica），不可避免要蹭一下它同属姐妹——鼠疫杆菌，即鼠疫耶尔森氏菌（Yersinia pestis）的热度，作为引发令人闻风丧胆的鼠疫（黑死病）的致病菌，鼠疫耶尔森氏菌赫赫有名，相比之下，同属的小肠结肠炎耶尔森氏菌就有点小透明了。
但话又说回来，在欧、美、澳洲国家，小肠结肠炎耶尔森氏菌还是有一定知名度的，特别是在温带、寒带国家像比利时、加拿大和澳大利亚，是导致细菌性感染排位第三的致病菌，超过志贺氏杆菌，仅次于沙门氏菌和弯曲杆菌(1)。
小肠结肠炎耶尔森氏菌的研究，集中在20世纪的美国和欧洲。
1934年，第一株小肠结肠炎耶尔森氏菌株被美国研究员 McIver 和 Pike 分离出来(2)。
1939年，美国纽约州卫生部实验室的研究员 Schleifstein 和 Coleman 对提交到实验室的5份菌株（包括 Mclver 和 Pike 提交的）进行分析，发现是一种新的菌，命名为小肠结肠炎菌（Bacterium enterocoliticum）(3)。
1949年，欧洲 Hassig 等首次报道了小肠结肠炎耶尔森氏菌感染人类引发败血症的病例，证实了其对人的致病性(4)。
1964年，在挪威 Skandynawia 举行的第十四届病理学和微生物大会的会议中，Frederiksen 正式将该菌命名为小肠结肠炎耶尔森氏菌（Yersinia enterocolitica）(5)。
1976年，在美国纽约一个叫 Holland Patent 的村庄，爆发首次小肠结肠炎耶尔森氏菌的大规模感染(6)。
此后，小肠结肠炎耶尔森氏菌在北美、北欧等不少国家不时爆发和流行。
在我国，80年代发生过2次大规模流行。1986年甘肃省兰州市一个奶牛场107人发病，1987年辽宁省沈阳市某中学食堂感染500余人，原因是分别是食用了死牛肉和自制冷菜(7)。
2016年，我国将小肠结肠炎耶尔森氏菌纳入全国食品污染物监测网。
耶尔森氏菌属共有18种菌种，3种有致病性（鼠疫、假结核和小肠结肠炎耶尔森氏菌），其中，小肠结肠炎耶尔森氏菌最易感染。小肠结肠炎耶尔森氏菌，革兰氏阴性小杆菌，有毒菌株多呈球杆状，兼性厌氧菌，适宜pH7~8、22-30℃的环境，但在0－4℃ 也能生长繁殖，在冷藏冰冻食物中常见，引发耶尔森氏菌病（Yersinosis），“冰箱病”的一种，人畜共患。
耶尔森氏菌病通常局限于肠道的表现，临床特征包括急性腹泻、发烧、腹痛和假性阑尾炎(8)。在我国，急性腹泻的治疗一般基于临床诊断，不需要做微生物检测，因此小肠结肠炎耶尔森氏菌不易检出，没什么露脸的机会(9)。
除了上述肠道自限性疾病，更棘手但比较少见的是全身性感染引起的严重并发症，包括反应性关节炎、结节性红斑和败血症等，其中败血症表现包括肝脏和脾脏局限性脓肿等，死亡率高达50%(10)。
那么，小肠结肠炎耶尔森氏菌是如何感染人体的呢？
小肠结肠炎耶尔森氏菌作为一种食源性致病菌，一般通过食用生、未煮熟的受污染食物和饮用受污染水源感染（还有一个较少见的途径是输血），而小肠结肠炎耶尔森氏菌感染人体的过程，就像一个闯关游戏，而它的表现不要太优秀。
穿越火线——突破胃酸的围剿
胃液的强酸环境对大多数细菌致命，但小肠结肠炎耶尔森氏菌是个例外，虽然它最适宜生存的是弱碱环境，但它有一种酶——尿素酶，能够把胃液中的尿素催化水解生成二氧化碳和氨，在自己的周围创造一个pH值升高的微环境，同时又不影响大环境的酸碱度。在这样一个保护罩的加持下，85%的小肠结肠炎耶尔森氏菌能穿越胃酸屏障，顺利抵达小肠(11)。
发起攻击，定殖小肠、结肠，转染肝脾
在这里，小肠结肠炎耶尔森氏菌将会展开一场有条不紊的攻坚战，对人体发起进攻，躲避人体免疫防御，完成在肠道（主要是远端小肠和近端结肠）的入侵、复制和定殖，转染肝脏和脾脏(10)。
Round 1：入侵人体细胞的钥匙——侵袭素 Inv
小肠结肠炎耶尔森氏菌穿过肠腔后，附着在小肠黏膜。小肠黏膜内的淋巴滤泡——小肠派氏淋巴结（PP）的表面覆盖着一层微褶皱细胞（Microfold cell）M细胞，M细胞表面的整合素 Integrin 蛋白可以和病菌表面的侵袭素 Invasin 蛋白配对，让病菌进入M细胞，内化后，病菌又从M细胞的基底外侧出来，完成跨细胞转运的过程，由此突破肠上皮，进入人体。
Round 2：启动 Yop 毒力装置，破坏宿主初级免疫应答
入侵过程中，耶尔森氏菌毒力质粒（pYV, plasmid of Yersinia Virulence）编码耶尔森氏菌外模蛋白（Yop, Yersinia outer protein）毒力装置，组装III型分泌系统（T3SS, Type 3 Secretion System），分泌 Yop 效应蛋白，破坏宿主初级免疫应答。这些 Yop 效应蛋白，干扰免疫系统多条重要信息通路，抵消吞噬作用的相关反应（如氧爆作用），抑制促炎因子的产生，以此来保护病菌，不被中性粒细胞和巨噬细胞内化、消灭，让病菌顺利在人体进行细胞外繁殖。
Round 3：进来我就不走了——黏附素 YadA 蛋白，负责复制并感染组织
入侵成功后，Inv 蛋白把主导权交给由pYV质粒编码的黏附素（Yesinia adhesin A）YadA 蛋白。YadA 是一个多面蛋白，与宿主细胞的β1整合素（β1 Integrin）通过纤连蛋白（Fibronectin）结合(12)，介导病菌在上皮细胞、吞噬细胞和细胞外基质成分的粘附，保护病菌不被中性粒细胞和血清补体所杀死，让病菌能够持续复制、感染组织，是诱发疾病的关键，引发肠系膜淋巴结（MLN）炎症反应，或者肝脏的炎症或坏死。
Round 4: 增兵——侵袭素 Ail，抵抗血清补体杀菌作用
Inv蛋白完成使命后，另外一个侵袭素 Ail 蛋白也开始表达。Ail 是耶尔森氏菌的致病菌株中才有的侵袭素，除了具备对宿主细胞的粘附和侵袭能力，还能赋予病菌血清抗性，抵抗血清补体的杀菌作用，成功躲过这一道非特异性免疫攻击。
四轮进攻下来，小肠结肠炎耶尔森氏菌成功攻克肠上皮，进入小肠派氏淋巴结（PP），经由淋巴系统转移到肠系膜淋巴结（MLN），经由血液传播转移到肝脏和脾脏（图）。一旦抵达 PP、MLN、肝脏和脾脏，小肠结肠炎耶尔森氏菌将实现细胞外复制，形成能够抵抗吞噬作用的小菌落继续复制感染。
前文提到，肠道耶尔森氏菌病绝大多数属自限性疾病，对于免疫系统完善的患者，不需要抗生素治疗。但对于有免疫系统缺陷、病情恶化的患者，引发败血症等细菌侵袭其他系统的情况，则有必要使用抗生素。
不过，小肠结肠炎耶尔森氏菌在临床上的抗生素耐药情况非常严重，而抗生素在养殖业的长期使用，更加剧了致病菌抗生素耐药性的问题。
根据中国科学院广州地球化学研究所应光国团队的统计，2013年我国抗生素使用总量大约16.2万吨，其中48%为人用，其余为动物使用(13)。
2018年国家食品安全风险评估中心发表的一项研究中，针对我国4省份的禽肉中分离出的25株小肠结肠炎耶尔森氏菌进行分析，发现全部耐3类及以上抗生素（多重耐药株），耐4类及以上抗生素的比例为64.0%（16株），20株携带有相同的6种耐药基因（簇）(14)。
针对小肠结肠炎耶尔森氏菌这种抗生素耐药性高的细菌，与其想方设法寻找还未产生耐药的抗生素去应对，挪威 Oslo 大学 Dirk Linke 团队通过10年的努力，另辟蹊径找到了抗菌的新思路(15)。
2019年发表在 Molecular Microbilogy 的研究中，Dirk Linke 团队描述了小肠结肠炎耶尔森氏菌产生 YadA 黏附蛋白的机制，以及它是如何转运到细胞表面的，他们研究出从基因层面阻止这一过程的办法，来阻止细菌粘附到人体细胞表面，阻断细菌入侵和感染人体的进程(16)。
既然不会杀死细菌，无法产生粘附蛋白的细菌也可以继续繁殖，那么细菌就不会进化出一套新的防御机制，而它已有的防御机制显然不再管用，理论上来说，细菌就不会对这种药就不会产生耐药。
研究团队表示，当前的发现距离研发出这款新型抗菌药物，可能还需要另外5-10年的时间，有望预防和阻断鼠疫、肺结核、小肠结肠炎耶尔森氏菌感染、囊性纤维化以及人造假体/植入等可能发生的严重细菌感染。
小肠结肠炎耶尔森氏菌的入侵感染机制无懈可击，还如此擅长对付抗生素，分分钟进化出耐药基因，面对如此难题，研究员居然还能够从中找到抗菌新思路，并有望为原本相爱相杀的细菌和人类，开辟出一条新的相处之道。
小肠结肠炎耶尔森氏菌的抗生素耐药问题，更揭示了抗生素长期使用和滥用的问题，这已经成为全球公共卫生威胁。
爱米基因提供的肠道菌群检测，除了可以检测小肠结肠炎耶尔森氏菌等致病菌之外，还能分析细菌抗生素耐药基因，让我们知晓自身的抗生素摄入，是不是已经对肠道菌群产生影响，细菌是否已经携带耐药基因，从而反过来指导我们的日常饮食，规避可能的、不必要的抗生素摄入，守护家人的健康。
参考资料：
1. Timothy L, Cover MD, Robert C. Aber MD.Yersinia Enterocolitica. N Engl J Med. 1989;1989(321):16-24.
2. McIverM, Pike R. Chronic glanders-like infection of face caused by an organismresembling Flavobacterium pseudomallei Whitmore. Clinical miscellany.1934;1:16-21.
3. SchleifsteinJ, Coleman MB. An unidentified microorganism resembling B. lignieri and Past.pseudotuberculosis and pathogenic for man. New York State Journal of Medicine.1939;39:1749-53.
4. HASSIGA, KARRER J, PUSTERLA F. Ueber Pseudotuberkulose beim Menschen. Schweiz MedWochenschr. 1949;79(41):971-3.
5. FrederiksenW. A study of some Yersinia pseudotuberculosis-like bacteria (Bacteriumenterocoliticum and Pasteurella X). Proceedings of the XIV ScandinavianCongress of Pathology and Microbiology. 1964:103–4.
6. BottoneEJ, Mollaret HH. Yersinia Enterocolitica: A Panoramic View of a CharismaticMicroorganism. . CRC Critical Reviews in Microbiology 1977;5(2):211–41.
7. 于恩庶. 中国小肠结肠炎耶尔森氏菌病研究进展.中华流行病学杂志.2000;21(6):453-5.
8. BOTTONEEJ. Yersinia enterocolitica The Charisma Continues. CLINICAL MICROBIOLOGYREVIEWS. 1997;10:257–76.
9. DuanR, Liang J, Zhang J, Chen Y, Wang J, Tong J, et al. Prevalence of Yersiniaenterocolitica Bioserotype 3/O:3 among Children with Diarrhea, China,2010-2015. Emerging infectious diseases. 2017;23(9):1502-9.
10. FabregaA, Vila J. Yersinia enterocolitica: pathogenesis, virulence and antimicrobialresistance. Enfermedades infecciosas y microbiologia clinica. 2012;30(1):24-32.
11. Koning-WardTD, Robins-Browne R. Contribution of urease to acid tolerance in Yersiniaenterocolitica. . Infect Immun 1995;63(10):3790-5.
12. DupuyAG, Caron E. Integrin-dependent phagocytosis – spreading from microadhesion tonew concepts. Journal of Cell Science. 2008;121:1773-83.
13. ZhangQ-Q, Ying G-G, Pan C-G, Liu Y-S, Zhao J-L. A comprehensive evaluation ofantibiotics emission and fate in the river basins of China: Source analysis,multimedia modelling, and linkage to bacterial resistance. Environ Sci Technol.2015;49(11): 6772–82.
14. 彭子欣, 邹明远, 徐进, 关文英, 李莹, 刘丹茹, et al. 中国四省份禽肉中耶尔森菌的耐药性及其耐药基因研究. 中华预防医学杂志. 2018;52(4):358-63.
15. Anovel antibiotic idea: Preventing bacterial stickiness [press release].Phys.org2019.
16. Chauhan N, Hatlem D, Orwick‐Rydmark M,Schneider K, Floetenmeyer M, Rossum Bv, et al. Insights into the autotransportprocess of a trimeric autotransporter, Yersinia Adhesin A (YadA). MolecularMicrobiology. 2019;111(3): 844-62.