研究进展|NATURE:阻断肿瘤细胞利用糖分可提高免疫检查点抑制剂的抗癌效果

糖是重要的营养底物。所有体细胞都将糖作为能量来源和构成单元。对于免疫细胞和肿瘤细胞而言,同样如此。当肿瘤细胞和免疫细胞争夺糖分时会发生什么呢?为此,美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心研究员Taha Merghoub、Jedd Wolchok和Roberta Zappasodi探讨了这一问题,相关成果于2021年2月15日在线发表在Nature(IF:42.778)期刊上。
研究人员利用小鼠模型与人类患者的数据,发现肿瘤消耗的糖分,特别是葡萄糖,与免疫疗法的效果有直接关系:肿瘤摄入糖分越多,免疫疗法的效果就越差。阻断肿瘤细胞使用糖分,可能会使天平向免疫细胞倾斜,特别是当免疫细胞被免疫治疗药物(肿瘤免疫检查点抑制剂)激活时。此项研究为提高肿瘤免疫疗法的效果提供了有效性的理论基础。

图1 CTLA-4阻断对低糖酵解肿瘤的新辅助治疗效果更好

为了研究肿瘤细胞对葡萄糖的利用和对免疫疗法的反应间的关系,研究人员使用了高度糖酵解的乳腺癌小鼠模型,敲减了糖酵解过程中快速消耗葡萄糖所需的关键酶LDHA。在手术切除肿瘤之前,用针对CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4)的免疫检查点抑制剂治疗载瘤小鼠。与所患肿瘤消耗更多葡萄糖的小鼠相比,葡萄糖消耗较少的小鼠存活时间更长,转移率也更低,消耗较少的小鼠对免疫疗法的反应有所改善。研究人员还研究了人类数据。肿瘤对葡萄糖的使用量与肿瘤中存在的免疫细胞数量进行比较时,发现两者呈反比关系。肿瘤对葡萄糖的使用量越大,存在的免疫细胞越少。
葡萄糖对这T细胞中的效应性T细胞(Teff)和Treg细胞的影响是不同的。更多的葡萄糖可提高Teff的杀伤能力,又使Treg细胞失去对抗Teff的能力。释放葡萄糖给免疫细胞利用免疫治疗药物有双重好处。
使用糖分来增强免疫反应的可行性取决于能否优先限制肿瘤对葡萄糖的利用。现有的阻断肿瘤细胞对糖使用的药物也会阻断免疫细胞对糖的使用。如今需要的是既能够阻断肿瘤细胞使用葡萄糖,又能让免疫细胞自由利用葡萄糖的药物。研究人员初步得到上述这些线索,还有待进一步深入研究。

图2 CTLA-4阻断对糖依赖性Treg细胞功能稳定性的影响。(K)在高糖酵解情况下,CTLA-4阻断作用有限,Treg导致对Teff的免疫抑制(左);在低糖酵解情况下,T细胞浸润程度更高,CTLA-4阻断通过CD28促进Treg功能失衡和Teff激活增加(右)

摘自:Roberta Zappasodi, Inna Serganova, Ivan J Cohen, etal. CTLA-4 blockade drives loss of Treg stability in glycolysis-low tumours[J].Nature, 2021 Feb 15. doi: 10.1038/s41586-021-03326-4. Online ahead of print.
(0)

相关推荐

  • LAG-3:从分子功能到临床应用

    前言 当免疫细胞遇到入侵的病原体时,它们能迅速激活强大的防御机制.然而,过度的免疫反应可能会产生有害影响.免疫细胞在多个检查点受到各种分子和具有抑制功能的细胞的调节,这些检查点对于自我耐受的发展至关重 ...

  • 恶性肿瘤合并肝转移,为什么免疫治疗效果差?

    免疫检查点抑制剂疗法(CPIS)的出现,给恶性肿瘤的治疗和总体生存带来了很多惊喜,但在临床上,大部分恶性肿瘤合并肝转移的患者,比如黑色素瘤.肺癌.肾癌等,接受免疫治疗的疗效都是比较差的,明显比没有肝转 ...

  • 早读 | 免疫检查点抑制剂相关生物标志物,谨记临床应用

    随着2011年美国食品及药物管理局(FDA)批准的首个免疫检查点抑制剂(ICIs)Ipilimumab 的上市,开启了ICIs用于临床抗 肿瘤治疗的新纪元,是肿瘤免疫 治疗的革命性里程碑.免疫检查点是 ...

  • 肠道菌群与免疫治疗的强强联合

    近年来,免疫治疗成为恶性肿瘤诊疗中的新宠,免疫治疗和免疫制剂不论是单独使用还是与其他诊疗方法联合应用,都取得了满意的治疗效果,因此免疫治疗也备受关注.在免疫制剂的使用过程中,临床医生和科研工作者发现, ...

  • Cell首次发现:癌症免疫治疗会出现疗效自我限制

    一项新的研究表明,肿瘤免疫治疗中含有抑制CTLA-4的药物也会激活一种不想要的反应,这种反应可能会自我限制其抗肿瘤的效果. 利用人体自身的免疫系统--免疫疗法--来治疗癌症也可能刺激T调节细胞,而T调 ...

  • 外行看表面,内行看机制,肝癌免疫联合再次深度分析

    免疫单药有效率有限20%左右,为了提到PD-1/PD-L1单抗的疗效,免疫联合策略已经在各大肿瘤中火热开展,肝癌也不例外.在肝癌领域耳熟能详的免疫联合方案有乐伐替尼联合PD-1单抗(keytruda, ...

  • 新晋53分Nature神子刊用万字重磅综述介绍这个交叉热点,快收藏

    解螺旋公众号·陪伴你科研的第2615天 抗肿瘤T细胞的代谢 肿瘤免疫最近的几年是大家研究的热点,也被视为治愈癌症的希望.最近几年随着对代谢领域的深入研究,人们也发现代谢在免疫调节过程中起着非常重要的作 ...

  • “甜蜜陷阱”: 最让人感到幸福的调味料, 可能把人拖入癌症的深渊

    糖,大家都很熟悉,跟每个人都息息相关.它是甜蜜的来源,是美味的秘籍,是人们活动最主要的燃料,也是人们长胖的罪魁祸首. 在肿瘤中,糖的作用也很复杂,它既是诱发肿瘤的疑犯,又是肿瘤生长所必需的能源,它有时 ...

  • 肿瘤中调节性T细胞浸润的机制

    前言 随着免疫检查点抑制剂等癌症免疫疗法在多种癌症类型中的广泛应用,肿瘤微环境(TME)中的免疫景观对于确定最佳癌症治疗变得极其重要.根据免疫细胞浸润程度及其激活状态,肿瘤在免疫学上可分为两类:炎症性 ...

  • Nature:阻断癌细胞对糖分的使用可提高免疫疗法的抗肿瘤效果

    towersimper 生物谷 今天 本文系生物谷原创整理,欢迎分享,转载须授权 癌细胞和免疫细胞有一些共同点:它们都喜欢吃糖. 糖是一种重要的营养物质,所有的细胞都将糖作为重要的能量来源和构成单元( ...

  • 陈根:研究发现,ICB低响应率机制

    文/陈根 如果说免疫疗法让肿瘤治疗步入新时代,那么免疫检查点抑制剂(Immune-checkpoint blockade,ICB)则开辟了肿瘤免疫治疗新纪元.2018年诺贝尔生理学或医学奖花落肿瘤免疫 ...

  • 综述|NAT CELL BIOL:代谢是免疫调节的主导力量

    编译:草重木雪,编辑:谢衣.江舜尧. 原创微文,欢迎转发转载. 导读 近年来的研究表明,细胞代谢在免疫细胞的维持和发育中起着关键作用.在这里,文章介绍了以巨噬细胞为代表的髓系细胞和以T细胞为代表的淋巴 ...