靶向肿瘤细胞的脂肪酸代谢途径-减肥药奥利司他的新用途

奥利司他(Orlistat)是一款历史悠久的减肥药,从1999年被批准上市以来,已经有二十年余年的历史了,为非作用于中枢神经系统的肥胖症治疗药。除了减肥功能以外,近年来的一些研究表明,奥利司他还能靶向肿瘤细胞的脂肪酸代谢,具有抗肿瘤作用。接下来我就来聊一聊奥利司他具有哪些作用机制,以及对哪些肿瘤具有抗癌作用。

要了解奥利司他的抗肿瘤作用,首先得了解下肿瘤细胞的代谢方式有何独特之处。

肿瘤细胞以有别于正常细胞的方式,直接控制营养物质的摄取与利用。这些代谢方式的改变驱动肿瘤细胞的生长、增殖以及获得对抗传统治疗的耐药。许多致癌基因的突变所导致的相关信号通路的异常激活会重编程肿瘤细胞的代谢,以致于代谢重编程可以做为肿瘤的主要标志(hallmarker)。肿瘤细胞需要重编程代谢来产生足够的ATP以及为大分子生物合成提供所需要的中间产物以应对快速的细胞增殖。细胞代谢的改变不仅导致了肿瘤进展,而且也赋予肿瘤侵袭性、转移及对抗肿瘤药物产生耐药。肿瘤细胞还可以根据环境的状态不同采取不同的代谢方式,这种应变能力使得肿瘤细胞能在不利的环境下生长,例如氧化应激环境或药物暴露环境。令人感兴趣的是,代谢适应可以被看成是在药物暴露环境下生存的一种手段 。靶向细胞代谢可以看成是一种改进抗肿瘤疗效的新型策略,可以让抗癌药物重新复敏。无数的实验表明,肿瘤细胞消耗的二个最重要的营养物质为葡萄糖和谷氨酰胺,特别是耐药细胞伴随线粒体有氧氧化,相关代谢基因表达异常,增加糖和/或谷氨酰胺的摄取。

除了糖和谷氨酰胺代谢异常以外,脂类代谢异常亦与肿瘤相关。脂质小体的积聚与一些肿瘤较高的分组有关,如乳腺癌、肺癌。肿瘤脂质代谢异常与肿瘤的侵袭性相关。肿瘤细胞的一个特征的表现为新生脂质合成或脂质生成过度活跃不同于正常细胞从外源性食物中摄取脂肪酸,肿瘤细胞的新生脂质合成是肿瘤脂类来源的主要方式,因而可以将肿瘤的新生脂质合成做为治疗的靶标。脂质生成需要乙酰CoA的存在,而乙酰CoA则来源于进入Kreb循环的丙酮酸。Warburg效应可以解释脂肪酸的过量合成。尽管葡萄糖能为脂肪酸合成提供碳单位,在糖酵解通路存在短缺时可以使用替代途径。在缺氧情况下,谷氨酰胺可以取代葡萄糖提供α-酮戊二酸(α-KG)。α-KG在IDH1的作用下经还原羧化产生枸橼酸,成为肿瘤脂质生物合成的主要来源。值得关注的是,体细胞IDH1 R132H突变产生的肿瘤代谢产物双氢加氧酶增加白血病细胞中的新生脂质合成和脂肪酸氧化。在营养供给缺乏的情况下,乙酸盐亦是脂质代谢碳借给的来源。不依赖于枸橼酸转化为乙酰CoA,乙酸盐代谢提供了一条额外的途径为脂质生成提供CoA。肿瘤细胞摄取外源性乙酸盐依赖于单羧基转运泵家族。乙酸盐在乙酰CoA合成酶催化下转化为乙酰CoA。人类乳腺癌过表达乙酰CoA合成酶(ACSS2),脂质合成严重依赖于乙酸盐。这些现象突出了糖酵解,谷氨酰胺分解,乙酸盐代谢,脂质生成在肿瘤中的内在联系。高水平的脂肪酸合成导致(1)中性脂质体过剩,如甘油三酯贮存于低密度脂蛋白作为能量储备。(2)磷脂用于构建细胞膜以满足细胞增殖的需求,而且磷脂也作为脂质信使和胞内信号分子。在脂肪生成酶中,ATP枸橼酸裂解酶(ACLY)、乙酰CoA羧化酶(为脂肪酸合成限速酶)、脂肪酸合成酶(FAS)在多种肿瘤中是表达量最大的。特别是脂肪酸合成酶被确诊为脂肪生成的关键酶,FAS的表达 上调与多种肿瘤的不良预后相关。在人类肿瘤中如乳腺癌、肠癌、前列腺癌,具有FAS高表达及高活性水平,升高的甘油三酯贮存于低密度脂蛋白中。有研究表明,乳腺癌中脂肪酸合成酶的活性上调50%,而且与不良的预后相关。因而靶向脂肪酸合成酶(FAS)吸引了越来越多的人的关注。奥利司他,一个被批准上市的减肥药,具有抑制FAS硫酯酶功能,作为脂肪酸合成酶的靶向抑制剂能有效抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤的侵袭与转移、逆转细胞耐药性及提高药物治疗敏感性等,为抗肿瘤药物研究提供了新的方向。

肿瘤细胞脂类代谢改变的简易图

诱导肿瘤细胞凋亡

奥利司他在人类结直肠癌 HT-29/tk-luc 细胞中通过 caspase-3 的活化引发细胞凋亡;Knowles LM 等在 乳 癌 MDA-MB-435 、MCF-7 细胞及前列腺癌LNCaP 、PC -3 细胞中,FASN 基因敲除或用奥利司他抑制 FAS 均致 caspase-8 介导的肿瘤细胞凋亡。FAS 抑制引起的细胞凋亡反应通过的是D DIT4上调 的 mTOR途径作用实现的 。聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)-聚乙二醇纳米微粒包裹的奥利司他较普通的奥利司他具有更强的抑制三阴性乳腺癌细胞系的增殖能力。

抑制肿瘤细胞增殖

FAS 抑制剂奥利司他抑制肿瘤细胞增殖 ,这些作用与抑制细胞 B-氧化、新生脂肪酸合成、降低 P21 蛋白水平及细胞蛋 白质的磷酸化作用水平有关 ,但奥利司他并不明显改变葡萄糖代谢。

抑制肿瘤的侵袭与转移

奥利司他能抑制基质金属蛋白酶(MMP),而基质金属蛋白酶能降价细胞外基质(ECM),突破屏障,在肿瘤的侵袭与转移过程起到关键性的作用。奥利司他还有抑制血管内皮生长因子作用,从而阻止新生血管形成,通过干扰肿瘤血管形成这个肿瘤侵袭与转移的基础条件而发挥抗肿瘤作用。

实验表明,奥利司他抑制三阴性乳腺癌细胞的能力呈剂量依赖性。但是,奥利司他虽然作为亲水性的药物,生物利用度却非常低,小于1%。因而改进药物的递送方式,改善奥利司他的生物利用度,奥利司他具有良好的抗肿瘤应用前景 。

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