未来之子
未来，不是蝴蝶的翅膀扇动的，而是隐藏在牵牛花的颜色里。
1990年，两名植物学家在一项实验中试图使牵牛花的颜色变深，但结果相反，得到了白色花朵，率先发现RNAi现象。
新天地的大门最终由线虫打开，时间又过去8年，两名美国科学家在线虫中首次揭示了RNAi现象，后来获得诺贝尔生理学或医学奖。
这一发现，使人类可用最简单的方法，对生物基因进行调控。
道阻且长，直到2018年，全球首款RNAi药物才诞生。
小核酸时代来临。
小核酸药物是一种全新的药物类别，主要作用于细胞内的mRNA，通过基因沉默抑制相关蛋白的表达，从而实现治疗疾病的目的。
小分子药物和抗体药物在蛋白质水平进行调控，而小核酸药物可在基因水平发挥作用。
小核酸药物具备针对“不可靶向”、“不可成药”疾病开发出治疗药物的巨大潜力，成为继小分子药物、抗体药物之后的现代新药第三次浪潮。
小核酸看上去是“完美药物”，你能想象未来糖尿病半年一针？
1、候选靶点丰富。人体内致病蛋白中超过80%不能被目前常规的小分子药物以及生物大分子制剂所靶向，属于不可成药蛋白。RNAi技术拓宽了人类药物的来源和开发方向，理论上可以抑制任何基因。传统药物受限于500个左右可成药基因，小核酸技术理论上可围绕 2000多个已知靶基因开展制药研发。小核酸药物能针对难以成药的蛋白靶点实现突破，有望攻克尚无药物的遗传疾病和其他难治疾病。
2、研发周期短。不同于小分子药物开发需要大规模化合物筛选，小核酸药物的数字化设计使其早期研发速度更快。
3、临床研发成功率突破性变革。以领先药厂Alnylam为例，其研发项目从1期临床进展到3期临床开发成功率达到59.2%，远高于制药行业平均5.5%的临床开发成功率。
4、疗效持久，可实现更少的给药频次，在部分适应症中，小核酸药物已可实现半年一次的给药频率，在慢病领域对传统药物形成碾压优势。
天选之药，为何等待20年之久？
小核酸药物主要瓶颈在于递送技术。由于无法递送到人体内的正确细胞，RNAi药物要么没有效果，要么反而对人体有害。
现在，小核酸肝靶向递送已实现技术突破，但非肝靶向组织的递送技术仍未解决。
全球在针对肺脏、中枢神经系统、心血管系统、肾脏、眼等脏器和组织的小核酸递送开展了大量创新性研究，正在取得积极进展。
小核酸药物领域首款“重磅炸弹”，2019年销售额达到20.97亿美元。
上世纪90年代，梁子才携妻张鸿雁在瑞典乌普萨拉大学攻读博士，归来已是瑞典籍，这是瑞博生物名称的由来？
梁氏夫妇在苏州创立的瑞博生物，申请科创板上市刚获受理，拟募资16亿元，可能成为国内小核酸药物第一股。
梁子才在一次演讲中说：“瑞博是真正意义上最早的小核酸研发公司，2007年成立，2008年圣诺成立，我们在昆山，圣诺在苏州工业园。”
瑞博生物建立了涵盖小核酸药物从早期研发到产业化的整个生命周期的全技术链整合的小核酸药物研发平台。
瑞博生物今年前三季度研发费用1.4亿，研发人员占比76.75%，40%员工具备硕士及博士学历，核心技术团队成员均拥有深厚经验，在辉瑞、阿斯利康、默沙东、百健等全球知名制药公司牵头负责或参与创新药物的研发、生产和销售。
递送技术是全球小核酸产业的圣杯。
瑞博生物研发了GalNAc肝靶向递送技术，围绕肝源靶点开发了针对感染性疾病、代谢类疾病、血液系统疾病和罕见病的产品。同时正开发肺靶向、中枢神经靶向、局部给药递送系统，以期实现其他器官组织的递送突破。
瑞博生物研发管线
核心在研产品有哪些突破性改变？
SR062，首款治疗2型糖尿病的小核酸药物，有望实现每两周一次甚至更长的给药周期，具有独特的双重降糖机制，有望在多数药物治疗失败后仍可能发挥作用，不具有胰岛素的低血糖风险。2 项国内II期临床试验正在进行中。
SR063，首款治疗 AR-V7 阳性前列腺癌患者的药物，高特异性抑制 AR 蛋白的表达，可填补临床治疗市场空白，已获IIa期临床试验批准和伦理审查同意。
SR061，为首款治疗视神经损伤类疾病药物，有望改善非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION）患者无药可治的局面，实现两个月或更长给药周期。明年提交国内III期确证性临床试验。
SR016，国内首款自主研发、基于GalNAc肝靶向递送技术的抗乙肝siRNA药物能高效、长效地抑制乙肝表面抗原，有望清除病毒并使患者达到慢性乙肝功能性治愈的治疗终点，皮下单次给药对HBsAg的抑制作用可持续近6个月。中国香港的临床申请已获受理。
瑞博生物第一款药SR062最快也要2023年上市，4款主力药物都是划时代的，但是，作为国内小核酸先行者的瑞博生物，创新能力存在重大疑点。
3款主力药物为License-in模式，SR062、SR063从Ionis（全球知名的核酸药物研发公司）引进，SR061从夸克公司引进。自研药物几乎都处于临床前。
SR061由夸克公司主导开展了一项随机、双盲、国际多中心、II/III 期关键性临床研究。不幸的是，2019年6月，数据监查委员会（DMC）判定主要终点的疗效数据不足以支持继续入组，该项临床试验受试者的入组和访视已终止。
SR016中国大陆临床试验申请审评处于暂停状态，瑞博生物将撤回中国大陆的申请。
瑞博生物称GalNAc肝靶向递送技术是自主研发，到底成色几何？2013年瑞博生物与美国LTC就新一代小核酸递送技术达成专利转让协议，获得在中国研发和生产的独占许可权利。LTC是小核酸递送技术领域的先行者，其体内、体外核酸递送试剂占到国际小核酸转染市场的70%。
夫妻档治理结构的稳定性也令人担忧，可参见康宁杰瑞的前车之鉴。
小核酸黄金时代已至，保守估计2025年全球市场规模将远超100亿美元，并在未来20年内保持高速发展。
科学，就像星系，在边缘发展最快，药物创新正在去中心化。
在中国，大公司对小核酸领域的介入几乎为零。初创公司满身缺点，也只能原谅了，先解决有没有，再追求好不好。
圣诺制药：构建丰富的核酸干扰创新药物产品线，治疗领域涵盖肿瘤、肝病、皮肤病，进展最快的STP70已在美国开展治疗非黑色素瘤皮肤癌临床二期试验，预计会在明年申报NDA。预计今年中前往香港上市。
白橡树海昶生物：聚焦肿瘤领域小核酸药物，已有 1 个品种进入美国临床试验II期阶段，并有多个品种进行FDA的IND申报阶段。
CDMO领域，药明康德合全药业、凯莱英、康龙化成均涉及小核酸药物。
最后引用瑞博生物董事长、总经理梁子才的话，眺望小核酸药物激动人心的未来：
我们已经默认习惯每天吃药，甚至是吃几次药，每周吃一次药或者打一针就算是长效了。我是做技术的，从小核酸技术的角度给出判断，1年1针都有可能实现。
作者：阿基米德Biotech
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来源：雪球
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