高鑫、唐惠儒、夏明锋课题组发现代谢健康人群向代谢异常进展的关键血清标志物

8月24日，《表型组学》（Phenomics）在线发表了复旦大学附属中山医院、复旦大学人类表型组研究院高鑫和夏明锋课题组，以及复旦大学附属中山医院、复旦大学生命科学学院、复旦大学人类表型组研究院唐惠儒教授课题组题为Prediction of metabolic disorders using NMR-based metabolomics: The Shanghai Changfeng Study的研究论文。该研究采用了前瞻性人群队列研究方法，对根据传统定义划分为“代谢健康”人群进行长达4.2年的前瞻性随访，发现传统定义的“代谢健康”人群约40%会发生代谢异常（参照MAFLD关于代谢功能失调的定义）。通过进一步采用代谢组学分析技术，深入分析了基线血清代谢组学表达谱特征，发现中间密度脂蛋白组分和极低密度脂蛋白组分在“代谢健康”人群发生代谢异常前已显著升高，可能作为传统代谢健康定义的重要补充，预测远期代谢异常疾病的发生。

研究背景

大多数研究表明肥胖与各种代谢紊乱关联密切，且大大增加罹患糖尿病、心血管疾病的风险。然而，近年来在肥胖人群中发现有一部分代谢健康、心血管疾病风险并不高的受试者，被定义为“代谢健康肥胖”。由于不同的研究采用的“代谢健康肥胖”定义不同，因此所得结论各异。目前，针对是否真正存在“代谢健康肥胖”仍有争议。

为探究以上问题，本文研究者通过对上海长风队列人群中基线代谢健康的人群进行平均4.2年的随访，分析代谢健康的超重/肥胖受试者代谢异常的进展情况，并利用基于定量核磁共振（NMR）的代谢组学方法探索预测传统“代谢健康”者远期发生代谢异常的关键预测指标。

研究方法

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研究对象

上海长风队列基线1078例代谢健康者，平均随访4.2年。

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相关定义

（1）代谢健康与代谢异常定义

以代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）诊断标准为参考，定义“含有≤ 1条代谢异常”为代谢健康，定义“含有≥ 2条代谢异常”为代谢异常：① 腰围：男性≥ 90 cm，女性≥ 80 cm；② 收缩压≥ 130 mmHg和/或舒张压≥ 85 mmHg，或使用药物治疗；③ 甘油三酯≥ 1.7 mmol/L，或使用药物治疗；④ 空腹血糖≥ 5.6 mmol/L，或餐后2小时血糖≥ 7.8 mmol/L，或使用药物治疗; ⑤ 血清高密度脂蛋白胆固醇：男性< 1.04 mmol/L，女性< 1.29 mmol/L，或使用药物治疗；⑥ 胰岛素抵抗指数≥ 2.5。

（2）正常体重、超重和肥胖定义

定义18.5 ≤ BMI < 23.0 kg/㎡为体重正常，BMI ≥ 23.0 kg/㎡为超重，BMI ≥ 25.0 kg/㎡为肥胖。

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代谢状况分类

① 代谢健康的正常体重受试者：代谢健康且18.5 ≤ BMI < 23.0 kg/㎡。

② 代谢健康的超重/肥胖受试者：代谢健康且BMI ≥ 23.0 kg/㎡。

③ 代谢异常的正常体重受试者：代谢异常状态且18.5 ≤ BMI < 23.0 kg/㎡。

④ 代谢异常的超重/肥胖受试者：代谢异常状态且BMI ≥ 23.0 kg/㎡。

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代谢组学分析方法

血清代谢组学使用配有反向探头的600 MHz核磁共振波谱仪进行检测。1H NMR谱图进行傅里叶变换、基线和相位校正后，进行脂蛋白及其亚类和小分子代谢物的定性与定量分析，胆固醇酯通过计算总胆固醇和游离胆固醇的差值获得，最终获得300个脂蛋白亚类与其组分及50余个小分子代谢物指标。

研究结果

在平均随访4.2年后，基线代谢健康人群有53.58%的超重/肥胖受试者和33.38%的正常体重受试者出现代谢异常（图1A）。与基线和随访均保持代谢健康的正常体重受试者相比，基线和随访均保持代谢健康的超重/肥胖者在各代谢疾病的随访患病率上无显著差异（图1B中）。新发代谢异常的正常体重受试者在基线状态已出现高血压、糖尿病、高胆固醇血症等患病率升高，经过随访后这种患病率差异进一步放大（图1B左）。而非常有意思的是，新发代谢异常的超重/肥胖者基线仅有高血压患病率的轻度升高，而在随访时则出现糖尿病、高血压、高脂血症及代谢综合征患病率的全面升高（图1B右）。

图1 （A）代谢健康的正常体重（MHNW）人群和超重/肥胖（MHO）人群随访时代谢状况分布；（B）维持代谢健康的正常体重者(MHNW→MHNW)、新发代谢异常的正常体重者(MHNW → MUNW)、维持代谢健康的超重/肥胖者(MHO → MHO)和新发代谢异常的超重/肥胖者(MHO → MHO)基线和随访时各代谢疾病患病率比较（*P < 0.05）。

研究者进一步分析代谢健康受试者的基线血清代谢组学数据，发现无论是超重/肥胖还是体重正常的受试者，4.2年随访后向新发生代谢异常的受试者在基线状态时VLDL和IDL组分已出现显著升高（图2）。

图2 新发代谢异常的正常体重者(MHNW → MUNW)、维持代谢健康的超重/肥胖者(MHO → MHO)和新发代谢异常的超重/肥胖者(MHO → MHO)各血清代谢物水平的相对值。*P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001, 以维持代谢健康的正常体重者(MHNW→MHNW)为对照组。

以IDL的颗粒数和VLDL胆固醇成分为例，研究者发现基线IDL和VLDL组分可用来准确预测传统“代谢正常”受试者将来的代谢状态转归。基线高血清IDL颗粒数的正常体重受试者出现新发代谢异常的比例是低基线IDL颗粒数的正常体重受试者的1.7倍，达到接近于超重/肥胖受试者水平（47.43% vs 53.58%，P=0.170）；而基线低血清VLDL胆固醇水平的超重/肥胖受试者出现新发代谢异常比例明显低于高血清VLDL胆固醇水平的超重/肥胖受试者，其新发率接近于体重正常的受试者（38.3% vs 33.38%, P =0.359）（图3）。

图3 (A) 低IDL颗粒数组（IDL-PN < 75th，n=526)和高IDL颗粒数组（IDL-PN > 75th, n=175)的代谢健康正常体重者随访时代谢状况分布；(B) 低VLDL胆固醇组（VLDL-CH < 25th, n=92)和高VLDL胆固醇组（VLDL-CH > 25th, n=285) 的代谢健康超重/肥胖者随访时代谢状况分布。

讨论及研究意义

高鑫、唐惠儒、夏明锋课题组通过对上海长风队列基线代谢健康人群平均随访4.2年后发现，过半数的传统定义的代谢健康的超重/肥胖受试者新发代谢异常，且糖尿病、高血压、高脂血症和代谢综合征的发生风险明显增高。因此，传统定义的“代谢健康肥胖”并非完全健康，其中涵盖了相当一部分将来可能出现代谢异常的个体。本研究利用定量核磁共振（NMR）代谢组学技术新发现的VLDL和IDL组分对于代谢健康人群出现远期代谢异常具有较好的预测效果，可能有助于完善对代谢健康的定义，从而进一步回答是否存在真正的“代谢健康肥胖”。同时，加强对VLDL和IDL相关指标的监测有助于发现向代谢异常进展的高风险个体，对其进行早期药物干预，可能降低远期新发代谢疾病的风险。

Prediction of Metabolic Disorders Using NMR-Based Metabolomics: The Shanghai Changfeng Study

Abstract: 

A metabolically healthy status, whether obese or not, is a transient stage with the potential to develop into metabolic disorders during the course of life. We investigated the incidence of metabolic disorders in 1078 metabolically healthy Chinese adults from the Shanghai Changfeng Study and looked for metabolites that discriminated the participants who would develop metabolic disorders in the future. Participants were divided into metabolically healthy overweight/obesity (MHO) and metabolically healthy normal weight (MHNW) groups according to their body mass index (BMI) and metabolic status. Their serum metabolomic profile was measured using a 1H nuclear magnetic resonance spectrometer (1H-NMR). The prevalence of diabetes, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia and metabolic syndrome was similar between the MHNW and MHO participants at baseline. After a median of 4.2 years of follow-up, more MHO participants became metabolically unhealthy than MHNW participants. However, a subgroup of MHO participants who remained metabolically healthy (MHO → MHO) had a similar prevalence of metabolic disorders as the MHNW participants at the follow-up examination, despite a significant reduction in their serum concentrations of high-density lipoprotein (HDL) and an elevation in valine, leucine, alanine and tyrosine. Further correlation analysis indicated that serum intermediate-density lipoprotein (IDL) and very low-density lipoprotein cholesterol (VLDL-CH) might be involved in the transition from metabolically healthy to unhealthy status and could be valuable to identify the MHNW and MHO with increased metabolic risks.

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论文通讯作者简介

高鑫

复旦大学附属中山医院副院长、复旦大学代谢疾病研究所所长；中华内分泌学会常务委员，中华内分泌上海分会主任委员；中国医师学会内分泌分会副会长；国家药物监督管理局药物评审专家库专家；中华内分泌代谢杂志编委、中国糖尿病杂志编委、中华全科医师杂志编委，国际内分泌代谢杂志编委、复旦大学学报（医学版）编委、中华医学杂志审稿人、中华医学杂志英文版通讯编委。承担和参加国家十·五、十·一五课题、国家“973”课题、上海市科委重大课题、重点课题等。已发表论文150余篇，其中SCI收录论文60余篇，参编著作7部。

唐惠儒

复旦大学特聘教授、国家杰出青年科学基金获得者、英国皇家化学会会士、国家重点研发计划项目首席科学家、新世纪百千万人才工程国家级人选、国务院特殊津贴专家、中科院“百人计划”入选者。1994年获英国伦敦大学博士学位。研究代谢物机构与功能及代谢组学30余年。曾任英国BBSRC食品研究所及帝国理工学院生物医学部Senior Scientist、中科院武汉物理数学所研究员、“中科院生物磁共振分析重点实验室”创建主任、科技部973与蛋白质及纳米科学重大研究计划等项目评审专家、J Proteome Res编委。在Nature等上发表SCI论文190余篇，被引9千余次（h指数：55），获批多项国际与中国发明专利。现任中国生物物理学会代谢组学分会会长，中国生物物理学会自由基生物学分会与中国抗癌协会肿瘤代谢分会常务理事；实验磁共振大会（ENC）执委（中国唯一）；Metabolomics、SPJ-Metabolism Therapy、Arch Pharm、《波谱学杂志》和《基础医学与临床》等编委；Nutrition & Metabolism、Phenomics等副主编。

夏明锋

医学博士，复旦大学附属中山医院内分泌科主治医师；美国德克萨斯大学西南医学中心访问学者；中华医学会糖尿病分会流行病学组副秘书，中国生物物理学会代谢分会青年理事；Journal of Clincal and Translational Hepatology 、Frontiers in Pharmacology、World Journal of Diabetes编委；入选上海市浦江人才和“医苑新星”青年医学人才培养计划；曾获得上海市医学科技进步二等奖和推广奖(排名第三)等荣誉；作为课题负责人，承担国家自然科学面上基金、青年基金、上海市卫健委青年基金、中山医院优秀青年基金等各级课题8项。迄今发表SCI论文40篇，其中以第一作者在Journal of Hepatology, Diabetologia, Aliment Pharmacol Ther、JBMR等杂志发表SCI论文21篇。

 ▉ 论文DOI链接：

https://link.springer.com/article/10.1007/s43657-021-00021-2

Phenomics期刊简介

2021年1月11日，由上海国际人类表型组研究院与施普林格·自然合作新创的同行评审国际期刊Phenomics 《表型组学》正式开刊。该期刊聚焦表型组学前沿研究，期望搭建全球表型组学领域专家交流的国际平台，推动该领域相关的理论创新和学科发展。来自全球14个国家的27位科学家共同组成国际编委团队，覆盖了表型组学、代谢组学、蛋白组学、精准医学、流行病学等多个相关研究领域。

上海国际人类表型组研究院院长、复旦大学常务副校长金力院士担任主编，美国系统生物学研究所Leroy Hood 院士、澳大利亚莫道克大学Jeremy Nicholson 院士、德国莱布尼兹环境医学研究所Jean Krutmann 院士以及复旦大学唐惠儒教授共同担任副主编，复旦大学丁琛教授担任执行主编。