【继续医学教育】双支气管舒张剂在稳定期慢阻肺治疗的现状与趋势
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摘要
慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是一种以持续性气流受限为特征的进行性疾病。在我国40岁以上慢阻肺患病率高达13.7%，患病总人数达1亿［1］，并已经成为致死的第三大原因［2］，给我国带来严重的经济负担。在历年慢阻肺全球倡议（GOLD）报告的变迁中，基于循证证据不断更新，不断修改和增加相关内容与描述。对慢阻肺治疗的推荐也在持续变化，而不变的是支气管舒张剂治疗在稳定期慢阻肺治疗中的基石地位［3］。长效毒蕈碱受体拮抗剂（long-acting muscarinic antagonist，LAMA）和长效β2受体激动剂（long-acting β2-agonist，LABA）在慢阻肺控制中发挥不可或缺的作用［4］。多项研究表明，LAMA和LABA单药都可有效扩张支气管，且安全性良好［5, 6］，但对于重症慢阻肺患者，支气管舒张剂单药疗法无法提供良好的治疗效果。因此，由LAMA和LABA组成的双联治疗被认为是更优的治疗选择［7］。不同类型的支气管舒张剂（包括作用机制或作用时间不同）具有协同作用，可有效提高治疗效果，降低不良反应。
近年来，治疗慢阻肺的药物和吸入装置相关研究、相关治疗种类逐渐增加，同时有许多新药在国内批准上市，单一装置或固定剂量的双支气管舒张药物可有效改善传统装置带来的药物剂量和成分不均衡或递送不一致的问题，同时促进药物在肺部的有效沉积，显著提高吸入治疗的效率。多项国际多中心临床试验结果显示，双支气管舒张药物可改善慢阻肺患者肺功能、降低急性加重风险，使慢阻肺患者临床获益明显。本文将着重对双支气管舒张药物的作用机制、现有的临床证据以及应用现状进行综述。
一、双支气管舒张剂作用机制
气道张力由交感神经系统和副交感神经系统共同控制。引起气道舒缩的机制相互作用并且彼此增强，可以独立或联合起作用。气道平滑肌松弛是由于胆碱能受体（M受体）上的乙酰胆碱活性的阻断（毒蕈碱拮抗剂）或G蛋白偶联受体的激动（β激动剂）引起的［8］。LAMA的支气管舒张作用是通过与M3受体结合并抑制其激活产生的。静息气道张力由副交感神经系统介导，由迷走神经的副交感神经纤维控制，传导效应器上的受体为胆碱能受体（M受体）。M3受体是M受体亚型之一，其激活会引起支气管收缩。而LAMA正是竞争性抑制内源性乙酰胆碱从而抑制M3受体的激活；LAMA与M3受体亲和力更强，其受体-药物复合物的半衰期更长，作用时间也更长［9］。LABA的支气管舒张作用是通过激活在呼吸系统分布广泛的β2-肾上腺素能受体（β2-adrenergic receptors，β2-AR）产生的。LABA具有松弛气道平滑肌、增加黏液细胞分泌、抑制炎症介质释放、减少乙酰胆碱释放等功能，可有效引起各级气道的舒张作用［10］。LABA药物对β2-AR的选择性高；另外由于其侧链较长，LABA药物脂溶性较强，因此这类药物的支气管平滑肌舒张作用可维持12 h以上［10］。
交感神经系统和副交感神经系统的支气管舒缩作用是相互独立的［11］。刺激交感神经可诱发气道平滑肌的松弛，β2-AR在气道平滑肌中高表达。LAMA对副交感神经支配下的M3受体起抑制作用，抑制气道平滑肌的收缩作用，主要松弛大气道平滑肌；LABA激活β2-AR，诱导收缩肌肉放松，可有效舒张各级气道。除了直接控制气道平滑肌的收缩和舒张外，炎性细胞上还发现了毒蕈碱和肾上腺素能受体，靶向这些受体的药物也可以减轻慢性阻塞性肺病的炎症。此外，M受体和肾上腺素能受体之间存在复杂的细胞内相互作用，目前还不完全清楚，但它使毒蕈碱和β2肾上腺素受体通路功能性地联系在一起。因此，支气管舒张的优化需要同时干扰毒蕈碱受体通路（阻滞）和肾上腺素能受体通路（刺激），以干扰副交感神经系统和交感神经系统［12］。
二、双支气管舒张剂目前的主要临床循证证据
近年来，已有多项多中心临床试验对双支气管舒张剂与其他治疗方案进行疗效和安全性评估，笔者将主要研究进行介绍及汇总。
FLAME研究［13］是一项为期52周、多中心、随机、双盲、主动对照的研究，结果显示，使用格隆溴铵/茚达特罗（固定剂量的双支气管舒张剂）的慢阻肺患者较使用沙美特罗/氟替卡松（LABA/ICS）可显著降低患者的年慢阻肺急性加重率，较沙美特罗/氟替卡松低11%（RR=0.89；95%CI：0.83~0.96；P=0.003），距急性加重首次发作的时间也更长（RR=0.84；95%CI：0.78~0.91，风险降低16%；P<0.001）。格隆溴铵/茚达特罗组中度或重度急性加重率较低（RR=0.83；95%CI：0.75~0.91；P<0.001），距发生急性加重的时间也更长（RR=0.78；95%CI：0.70~0.86；P<0.001）。另外，格隆溴铵/茚达特罗组的肺炎发生率为3.2%，而沙美特罗/氟替卡松组为4.8%（P = 0.02）。同样，在LANTERN研究［14］中的中国患者亚组分析的结果显示，使用格隆溴铵/茚达特罗（固定剂量的双支气管舒张剂）的慢阻肺患者与使用沙美特罗/氟替卡松（固定剂剂量的LABA/ICS）相比，格隆溴铵/茚达特罗对患者的FEV1谷值的改善更多且可显著降低中度或重度急性加重31%（P=0.048）。
OTEMTO1和OTEMTO2研究［15］是两项为期12周、重复、双盲、平行组、安慰剂对照试验，比较了噻托溴铵单药治疗和安慰剂与双支气管舒张剂（固定剂量噻托溴铵/奥达特罗）对慢阻肺患者的疗效。研究结果提示，与单药治疗和安慰剂相比，噻托溴铵/奥达特罗组显著改善患者的FEV1 AUC0-3和FEV1谷值；OTEMTO1研究表明噻托溴铵/奥达特罗较安慰剂和噻托溴铵单药显著改善了患者的SGRQ总评分（对比安慰剂，95%CI：-6.90~-2.88，P<0.000 1；对比噻托溴铵，95%CI：-6.50~-2.63，P<0.05）。而在OTEMTO2中，噻托溴铵/奥达特罗较安慰剂可显著改善患者的SGRQ总评分，而较噻托溴铵单药相比则不显著。PINNACLE-1和PINNACLE-2［16］是两项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，对比安慰剂、格隆溴铵、福莫特罗单药治疗与双支气管舒张剂（固定剂量格隆溴铵/福莫特罗）对慢阻肺患者的疗效和安全性。PINNACLE-1研究的第24周结果显示格隆溴铵/福莫特罗与两种单支气管舒张剂和安慰剂相比，显著改善了患者晨间的FEV1谷值，差值分别为150、59和64 ml（均P<0.001）；这一数据在PINNACLE-2中分别为103、54和56 ml（所有P<0.001），没有显著的安全性差异（治疗组之间不良事件的发生率相似）。除了肺功能、生活质量的临床获益之外，CLAIM研究从临床研究证实双支气管舒张的心功能获益，该研究是一项随机、双盲、交叉、安慰剂对照的单中心研究，旨在评估格隆溴铵/茚达特罗对于肺过度充气和慢阻肺患者心功能及肺功能的影响。研究证实格隆溴铵/茚达特罗可以显著改善肺功能、减少过度充气，同时改善患者左、右心室舒张末期容积和心脏指数，改善微血管血流量［17, 18］。
TRIBUTE研究［19］对比了三联治疗（倍氯米松双丙酸酯，福莫特罗富马酸酯和格隆溴铵）与双支气管舒张剂（格隆溴铵/茚达特罗）的疗效和安全性。研究发现，对于有症状并伴有严重或非常严重的气流受限、尽管接受了维持治疗但仍有急性加重史的慢阻肺患者，三联治疗相比双支气管舒张剂显著降低了中重度急性加重的发生率，且不会增加肺炎的风险。但在SUNSET研究中，Chapman等［20］发现在从三联疗法降级到双支气管舒张剂（格隆溴铵/茚达特罗）治疗在非频繁加重的慢阻肺患者中，急性加重的发生率无差异。
针对于双支气管舒张药物用于治疗慢阻肺的临床试验的荟萃分析也得出了与此前随机临床试验相一致的结论。例如Bateman等［21］进行的一项比较LAMA/LABA与LAMA或LABA/ICS在中度至重度慢阻肺患者中的疗效和安全性的荟萃分析。共有18项研究（23项临床试验）被纳入分析，LAMA/LABA用药组合包括格隆溴铵/茚达特罗、乌美溴铵/维兰特罗、阿地溴铵/福莫特罗以及噻托溴铵/奥达特罗。与LAMA和LABA/ICS（0.07和0.08 L，P<0.000 1）相比，从基线到第12周，LAMA/LABA的FEV1谷值、FVC显著改善，患者更有可能在FEV1方面取得临床上显著改善，分别>100 ml（RR=1.33，95%CI为1.20~1.46;RR=1.44，95%CI为1.33~1.56）。与LAMA相比，LAMA/LABA在第12周时改善了TDI和SGRQ（均为P<0.000 1），而与LABA/ICS相比则没有差异，但相对于LABA/ICS而言，减少了急救药物的使用（分别为P<0.000 1和P=0.001）。与LABA/ICS相比，LAMA/LABA显著降低了中度/重度急性加重率（RR=0.82，95%CI为0.75~0.91）。LAMA/LABA与LAMA治疗相比不良事件发生率无差异，但与LABA/ICS相比较低（RR=0.94，95%CI为0.89~0.99），包括较低的肺炎风险（RR=0.59，95%CI为0.43~0.81）。
三、双支气管舒张的应用现状
GOLD 2020指出，对于稳定期慢阻肺患者，LAMA/LABA联合治疗较单药更有效减轻患者症状、改善患者的FEV1（A类证据），并降低患者急性加重风险（B类证据）［3］。双支气管舒张剂治疗适用于长期维持治疗的慢阻肺患者，可用于B组及以上患者的升级治疗；D组患者和有严重呼吸困难的 B 组患者也可以考虑使用双支气管舒张剂作为起始治疗。目前我国上市的双支气管舒张剂有4种，分别是格隆溴铵/茚达特罗、乌美溴铵/维兰特罗、噻托溴铵/奥达特罗和格隆溴铵/福莫特罗。
格隆溴铵/茚达特罗已于2017年12月正式进入中国，2019年底被纳入新版医保目录 （Novartis，2019）。通过比斯海乐吸入装置递送的固定剂量LAMA/LABA药物（1次/d）。比斯海乐是唯一可以支持3种吸入药物模式的设备，即LAMA、LABA和LAMA+LABA组合，即使从单支气管舒张剂治疗改为双支气管舒张剂治疗时，患者也可以使用相同的吸入装置。目前已在全球90多个国家上市，其疗效和安全性都已得到全方位的证实。乌美溴铵/维兰特罗是通过易纳器吸入装置递送固定剂量LAMA/LABA药物（1次/d），于2018年8月进入中国市场，目前属于医保药物。噻托溴铵/奥达特罗于2018年7月进入中国市场，目前尚不属于医保药物。噻托溴铵/奥达特罗于是通过Respimat吸入装置递送固定剂量LAMA/LABA药物（1次/d）， Respimat是一种新型的环保无助推剂的吸入装置，可缓慢释放直径在2.0~5.8 μm的雾化颗粒的“软雾”，能更好地把药物递送到更外周的肺组织［22］。格隆溴铵/福莫特罗是通过Aerosphere递送的每日吸入1次的固定剂量LAMA/LABA药物，Aerosphere的共悬浮药物递送技术使用低密度多孔磷脂颗粒药物载体将不同密度的药物吸附在一起，从而使药物释放比例恒定，这解决了使用传统装置时的药物沉积率不同、递送不一致的问题，该产品已于2020年5月进入中国市场，目前尚不属于医保药物［23］。
另外，目前关于双支气管舒张剂的药物经济学研究结果显示，应用双支气管舒张剂通常是一种更加经济合适的选择。对来自ILLUMINATE和TORCH研究数据进行格隆溴铵/茚达特罗与沙美特罗/氟替卡松的成本效益分析，结果显示，与沙美特罗/氟替卡松相比，格隆溴铵/茚达特罗的成本效益更高［24］。一项对荷兰的中重度慢阻肺患者的研究显示，对比应用单支气管舒张剂治疗，应用噻托溴铵/奥达特罗的成本效益更高［25］。
双支气管舒张剂吸入治疗对于稳定期慢阻肺患者的肺功能改善与急性加重的预防具相对有一定优势。尤其对于症状严重的患者，建议使用双支气管舒张作为起始治疗。现如今，格隆溴铵/茚达特罗、乌美溴铵/维兰特罗已被纳入医保药物目录，具有价格优势，是一种成本效益更高的治疗选择。综上所述，固定剂量的吸入双支气管舒张剂在治疗稳定期慢阻肺方面的临床应用前景广阔。
参考文献（略）
问答题(单选题)：
1. 慢阻肺患者稳定期药物治疗的基石药物为（ )
A. 支气管舒张剂 B. 祛痰剂
C. 糖皮质激素 D. 抗生素
2.抗胆碱能药物LAMA的作用机制为（ )
A. 结合M3受体
B. 抑制气道平滑肌收缩
C. 竞争性抑制乙酰胆碱
D. 以上都是
3. β2-受体激动剂LABA的作用机制为（ )
A. 激活β2-肾上腺受体
B. 舒张气道平滑肌
C. 减少乙酰胆碱释放
D. 以上都是
4. 通过比斯海乐吸入装置递送固定剂量LAMA/LABA药物为（ ）
A. 乌美溴铵/维兰特罗
B. 噻托溴铵/奥达特罗
C. 格隆溴铵/茚达特罗
D. 格隆溴铵/福莫特罗
5. 证实格隆溴铵/茚达特罗可改善慢阻肺患者心功能的研究为（ ）
A. SPARK B. CLAIM
C. SUNSET D. FLAME