胃肠道肿瘤的质子治疗(三)：胃癌、胰腺癌和肝外胆管肿瘤
美国每年约有156,000人被诊断为胃肠道(GI)肿瘤，手术治疗仍是大多数患者的主要治疗方式。尽管放疗技术已有显著进展，并且随机试验表明多学科治疗可提高患者的生存率，但胃肠道肿瘤放化疗的毒性作用仍然较大。质子治疗与光子放疗相比具有更好的适形性，能够更好保护肿瘤周围正常组织。目前尚没有质子治疗胃肠道肿瘤的前瞻性研究数据，但近期的回顾性研究显示质子治疗胃肠道肿瘤可减少急性毒性作用和晚期并发症，提高患者的治疗依从性。
日前，来自迈阿密癌症研究所等机构的研究人员发表了题为《胃肠道肿瘤的质子治疗：过去、现在和未来》，总结了质子治疗胃肠道肿瘤的回顾性研究结果，讨论了正在开展的临床试验，并对未来的研究进行了展望。原文发表于2018年10月的《Journal of Gastrointestinal Oncology》杂志上。前两期与大家分享了质子治疗食管癌盒肝癌的内容，详情请见质子中国往期报道《胃肠道肿瘤的质子治疗(一)：食管癌》、《胃肠道肿瘤的质子治疗(二)：肝癌》，本期将带来最后一部分内容——质子治疗胃癌、胰腺癌和肝外胆管肿瘤的临床研究成果。
胃癌占所有胃肠道肿瘤的9%，美国每年约有28,000例胃癌病例。胃癌是发达国家第6常见的肿瘤，但在发展中国家更为常见。手术切除是胃癌根治性治疗的标准治疗方案，但多数患者仍需接受多学科治疗，包括术后化疗和围手术期化疗等。剂量学研究表明，与2D放疗相比，3DCRT和IMRT可显著改善肿瘤靶区的覆盖情况并更好保护危及器官。
质子治疗相较于IMRT可进一步保护周围器官并显著减少总照射剂量，降低晚期毒性反应及第二恶性肿瘤发生风险。意大利APSS质子治疗中心的一项回顾性分析比较了13例胃癌患者的IMRT(6个照射野)和双散射/均一扫描质子治疗(每日2~3个照射野)计划，患者均接受了剂量为45-54Gy (1.8Gy/f)的辅助放疗。结果显示，质子治疗显著减少了小肠、肝脏、左/右侧肾脏和心脏的低-中剂量区，靶区外的总照射剂量也显著降低。13例患者中有4例患者接受了质子治疗，扫描结果显示质子治疗具有鲁棒性的靶区覆盖(±2%以内)。
尽管质子治疗可减小胃癌患者的毒性反应并可用于剂量递增治疗以改善局部控制情况，但目前已发表的临床证据仍非常有限，质子治疗尚未被广泛应用于胃癌的治疗，还需要更多的严格的随访数据以证明质子治疗的优势。目前没有正在招募胃癌患者的质子治疗临床试验，但麻省总医院正计划开展一项临床试验(NCT03279237)。
尽管IMRT和SBRT等先进的X线放疗技术具有高度适形性，但X线的物理学特性仍限制了其减少周围正常组织照射剂量的能力，因此传统放疗联合化疗产生的胃肠道毒性反应也使治疗效果大打折扣。
质子治疗(右)与X线放疗(左)治疗胰腺癌的剂量学比较
多项剂量学研究证实，与IMRT相比，质子治疗可减少无法手术切除或切除术后胰腺癌患者正常组织的照射剂量。宾夕法尼亚大学的研究人员发现，对于无法手术切除的胰腺肿瘤患者，双散射和笔形束质子治疗可降低胃、十二指肠和小肠的照射剂量，同时只轻微增加了十二指肠和胃的中至高剂量区。研究人员还分析了切除术后的胰腺肿瘤患者，质子治疗计划相较于X线放疗可显著减少左侧肾脏、胃和脊柱的临床相关剂量(clinically relevant dose)；与X线放疗和双散射质子治疗相比，笔形束扫描质子治疗可减少右侧肾脏、肝脏和小肠的照射剂量。佛罗里达大学质子治疗中心的研究显示，对于切除术后的患者，质子治疗相较于IMRT可显著减小小肠和胃的V20体积以及右侧肾脏的V18体积。来自PSI研究所等的欧洲研究人员比较了两例胰腺癌患者和两例肝外胆管癌患者的剂量递增笔形束扫描质子治疗计划(50Gy, 20Gy推量照射)和IMRT计划。结果显示，在质子治疗计划中，肝脏、肾脏或肠道并发症的发生风险均显著降低。以往研究表明胃和肠道的中等照射剂量区与胰腺癌放化疗期间恶心和呕吐的发生呈相关性。以上结果提示，与X线放疗相比，质子治疗的剂量学分布优势可降低急性和晚期毒性反应发生风险，有利于实施高剂量放疗并/或改善同步放化疗的治疗效果。
尽管质子治疗胰腺癌的临床数据有限，但早期结果仍较为理想。麻省总医院开展了一项I/II期研究，针对可手术切除的胰腺癌患者，评估了质子治疗(25Gy/5)同步卡培他滨的治疗效果。结果显示，4.1%的患者出现3级毒性反应，局部失败率为16.2%，中位总生存期为17个月。佛罗里达大学报告了可手术切除(n=5)、可能切除(n=5)以及局部晚期(n=12)胰腺癌患者常规分割质子治疗(50.4-59.4Gy, 1.8Gy/f)同步化疗的临床数据。无患者出现3级急性或晚期毒性反应，并且患者同步化疗耐受性较好，可耐受99%的处方化疗剂量；未接受前束或左外侧束照射的患者未出现2级毒性反应。日本兵库县离子束治疗中心的一项I/II期试验纳入了50例局部晚期胰腺癌患者，患者接受质子治疗(50Gy/25、67.5Gy/25或70.2Gy/26)同步吉西他滨化疗。10%的患者出现3级或以上胃溃疡或胃出血，1例患者因胃出血去世。中位随访时间为13个月，1年无局部进展率、无进展生存率以及总生存率分别为82%、64%和77%。治疗后内镜检查显示91例接受质子治疗同步吉西他滨化疗的患者中有45例出现胃或十二指肠溃疡，但只有10%的患者出现3级或以上具有临床症状的溃疡。患者、肿瘤或治疗因素均不是放疗诱导溃疡发生的预测因素，仍需更多的研究以进一步阐明质子治疗胰腺癌的优势。
质子治疗肝外胆管肿瘤的数据非常有限，目前唯一已发表的研究是日本郡山市质子治疗中心(STPTC)开展的回顾性系列研究，但该研究纳入了肝外和肝内胆管肿瘤患者，包括12例肝内胆管癌患者、3例肝外胆管癌患者、3例胆囊癌患者以及10例术后局部或淋巴结复发的患者。患者接受的质子治疗中位照射剂量为68.2Gy(50.6-80Gy, 2-3Gy/f)，15例患者接受辅助化疗。1年局部控制率、无进展生存率以及总生存率分别为67.7%、29.5%和49.0%。超过70Gy照射剂量与高局部控制率之间具有相关性，而肿瘤体积和患者身体状况与总生存率相关。1例患者出现急性3级毒性反应(胆管炎)，晚期毒性反应包括胆管炎(n=2)、胆管狭窄(n=1)、十二指肠溃疡或出血(n=3)以及十二指肠狭窄(n=1)。无急性或晚期4或5级毒性反应。（质子中国 编译报道）
参考文献：Badiyan SN, Hallemeier CL, Lin SH, Hall MD, Chuong MD. Proton beam therapy for gastrointestinal cancers: past, present, and future. J Gastrointest Oncol 2018;9(5):962-971.
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