生物学和机械学方法协同解决质子治疗的缺陷(三)：FLASH与微型束的剂量学问题和时间因素

质子治疗相对于光子放疗既有优势也有缺陷。在质子治疗的临床实践中，其主要的局限如下：射程不确定性、横向半影、靶区外沉积高线性能量传递(linear energy transfer, LET)射线，入射前端表面剂量、射束路径上的剂量、临近靶区危及器官的剂量限值、器官运动以及治疗费用等。

西班牙基隆萨洛德质子中心(Centro de Protonterapia Quironsalud)的研究人员回顾和提出了一些生物学和机械学方面的解决建议，以期能够减轻质子治疗的缺陷，用特定的方法来分配剂量的空间分布(微型束，minibeams)和时间分布(FLASH效应)，降低系统复杂性(旋转治疗)和成本(无旋转机架方法)，使质子治疗更可以造福更多的癌症患者。上两期与大家分享了《生物学和机械学方法协同解决质子治疗的缺陷(二)：FLASH与微型束》、《生物学和机械学方法协同解决质子治疗的缺陷：(一)：质子治疗的优势与缺陷分析》，本期为大家带来生物学方法中FLASH治疗与微型束放疗的剂量问题和时间因素。原文发表在Frontiers in Oncology杂志。联系质子中国小编(微信号：ProtonCN)获取全文。

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剂量问题

FLASH和微型束的剂量学

精确测量光子、质子或电子的FLASH照射剂量是一项具有挑战性的任务，这主要是由于这种放疗技术中使用的高剂量率束流模式。因此，冗余测量通常使用其响应几乎与剂量率无关的剂量计。

在传统放疗的情况下，可以使用电离室来测量绝对剂量，但要谨慎一些。例如，瑞士洛桑大学的研究人员指出，在脉冲电子FLASH照射中，校正剂量计收集的原始电荷的因素取决于每脉冲的剂量，而不是剂量率。

法拉第杯(Faraday cups)也被用作FLASH治疗的剂量计。正如在不同的研究中所示的那样，法拉第杯所测量的积分电荷被用来验证电离室的测量剂量。

在响应独立于剂量率的剂量计中，放射胶片通常被用于提供对所递送剂量的重复验证。此外，丙氨酸颗粒与放射胶片已很好地用于首次人体FLASH临床治疗中进行独立剂量验证。详情请见质子中国往期报道《首例人体治疗：皮肤淋巴瘤患者的FLASH治疗》。用于测量超高剂量率束流的其他剂量率独立剂量计还有PTW公司生产的微宝石探测器、IBA LYNX 2D闪烁器、TLD-100和甲基紫精。最近有文献发表了对FLASH剂量计的全面综述，该文章中包括了基于电荷的、化学的和发光的探测技术，并以图表方式给出了每种探测器的优点特性，揭示了发光方法在时间分辨率和附加性能测量氧张力和LET方面的重要性。

有研究人员开展实验，试图能够实现FLASH照射的实时剂量监测。例如美国宾夕法尼亚大学的研究人员使用NaI伽马探测器将即时探测到的伽马射线与辐照剂量率联系起来，而美国密歇根大学的研究人员指出，电离辐射声学成像技术可用于进行实时深部组织剂量测定。

质子微型束放疗的剂量测量是一项具有挑战性的工作，因为它既要描述剂量分布的均匀性，又要描述入射空间剂量分布的不均匀性。入射剂量分布在毫米和亚毫米尺度上有明显的空间变化，因此应该使用高空间分辨率剂量计。另一方面，束流的均匀部分又没有明显的空间变化，因此可以使用传统的剂量计，比如电离室。为此，法国国家科学研究中心提出了一种两步方案来测量用多缝准直仪获得的质子微型束。第一步是用指型电离室进行绝对剂量测量，第二步是用放射胶片进行测量，以确定峰谷剂量比。

放射外科(Radiosurgery)二极管已被用作替代或与放射胶片一起测量质子束的高调制入射剂量区剂量。法国居里研究所的研究人员使用放射外科p型硅二极管测量高调制入口剂量区域。美国华盛顿大学和圣裘德儿童研究医院发表的文章中也提出使用微金刚石二极管进行测量并对测量结果给出了评价。此外，法国国家科学研究中心已采用微型金刚石二极管来测量碳和氧微型束。

澳大利亚皇家墨尔本理工大学的研究人员使用凝胶进行剂量测量方面取得了一些经验，他们使用荧光显微镜来实现更高的空间分辨率剂量测量。

FLASH束流递送中的时间因素

临床束流的脉冲结构及其与物理化学过程的动力学关系

虽然通常讨论的是如何实现FLASH的高剂量率模式，但是怎样理解FLASH剂量在时间结构上是如何进行剂量递送的，尤其是其束流的脉冲特征也十分重要的。在两个极端情况下，可以提到回旋加速器提供的“连续”辐照(以几兆赫兹频率加速)，以及同步加速器的低频脉冲(几赫兹)和同步回旋加速器(通常为1千赫兹)，通过不同的引出方法加以改进。后者从制造紧凑型加速器的角度获得了工业界的兴趣。在加速器内部，同步回旋加速器在获得能量时改变加速频率，使其与粒子质量同步。以“S2C2 Proteus One同步回旋加速器”(IBA)为例，研究人员测量了在临床条件下到达等中心的束流强度与时间的函数(图1)。加速的频率在30~90 MHz不等。在引出部分，每1 ms有10 μs时间宽度的脉冲束流出射，也即引出频率为1 KHz。

图1. 在固定点测量从同步回旋加速器中引出的扫描质子束：A. 单个束斑；B. 引出频率为1 kHz质子束在同一点的序列，虚线为第一个脉冲的氧效应；C. 在单层扫描中不同扫描线在一个点产生的累计剂量(每一个波包为一个扫描线，下一个波包为连续的扫描线)；D. 使用长时间切换能量层(大约1秒)。测量使用GeGAG闪烁体嵌合在SiPM上，设备来自于Hamamatsu，数据读出来自数字示波器。

在图1B中，研究人员叠加了已发表的关于50 µmol/L浓度下O₂演化的数据，假设在10 µs宽的第一个脉冲中以10⁶ Gy/s的剂量率传递了10 Gy。在任何实验研究中(例如，以10或100次脉冲传递10 Gy)，必须对所有相关元素(氧、自由基等)与脉冲束的潜在相互作用进行评估。

其他在时间尺度的剂量传递模式也必须进行考虑。在一些系统中，单个“点”的剂量沉积被分割成两到三个部分，因此反馈系统可以测量和控制总集成电荷，为该点提供精确的剂量测量。在更大的时间尺度上，当使用“笔形束扫描系统”时，介质中某一给定点的剂量将由连续的点和线(与扫描时间有关)和层(与改变束流能量的时间有关)所贡献。在更大的时间范围内，如果治疗计划中有多个束流，则需要几秒钟或几分钟来旋转机架和/或治疗床来设置下一个束流方向，如果需要验证新的束流和患者的位置，则需要更多的时间。在很少的FLASH治疗照射分次的情况下，照射分次间的每日差异将会增大。

在研究项目中，评估这些时间尺度是至关重要的，特别是与之前提到的化学和生物过程相关的时间尺度更为重要。

接下来，小编将为大家带来弧形治疗、无旋转机架治疗等解决质子治疗缺陷的机械学方法，敬请期待。(质子中国 编辑报道)

参考文献

Mazal A, Vera Sanchez JA, Sanchez-Parcerisa D, et al. Biological and Mechanical Synergies to Deal With Proton Therapy Pitfalls: Minibeams, FLASH, Arcs, and Gantryless Rooms. Front Oncol. 2021;10:613669. Published 2021 Jan 21. doi:10.3389/fonc.2020.613669.

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