肾癌免疫治疗再填新军，多种疗法全面开花
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多项癌种的免疫治疗
免疫治疗是肿瘤学的热点领域，在美国前任总统Jimmy Carter使用帕博利珠单抗成功治疗黑色素瘤后，媒体对免疫疗法的关注也大大提高。免疫治疗已被批准用于多种癌症疗法，包括癌症疫苗、溶瘤病毒、过继转移离体活化T细胞和自然杀伤细胞，以及使用共刺激细胞或阻断免疫检查点通路的抗体或重组蛋白。
目前，已有多项药物获批用于不同癌症的免疫治疗。2019年3月8号，美国 FDA 批准了Atezolizumab 联合白蛋白紫杉醇用于PD-L1（阳性）的晚期TNBC的一线治疗。同年3月18日FDA宣布，批准对PD-L1抑制剂阿替利珠单抗与卡铂和依托泊苷联合用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的一线治疗。美国FDA于2019年4月批准帕博利珠单抗联合阿昔替尼用于晚期肾癌患者的一线治疗，成为第一个获批用于晚期肾癌免疫联合靶向药物。同年5月，美国FDA批准Avelumab联合阿昔替尼用于PD-L1阳性晚期肾癌患者的一线治疗。2019年6月，NMPA批准卡瑞利珠单抗用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤。2020年，纳武利尤单抗正式获NMPA批准，用于治疗既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者，成为中国首个且目前唯一获批用于晚期胃癌治疗的免疫肿瘤药物。
肾癌免疫治疗策略
在现阶段，肾癌免疫治疗新策略主要是应用新的免疫疗法对其进行治疗，免疫疫苗制剂、过继细胞、T细胞调节因子是临床常用的三大类。过继性免疫疗法，即提取患者自身免疫细胞，经过培植、扩增、增强或激活后，将具有抗癌活性的免疫细胞输注入肾癌患者体内，通过直接或间接的方式激发机体的免疫反应，达到杀伤癌细胞的目的，提高机体的抗癌能力。肿瘤通过改变所处环境，使其有利于自身增殖而不利于产生免疫反应；而免疫治疗的目的则是破坏微环境中的免疫抑制，恢复免疫功能。
通过过继性免疫治疗调节细胞因子能够有效改善肾癌患者的预后，靶向药物治疗和免疫治疗在改善晚期肾癌患者预后方面将在临床医学上大放异彩。过继性免疫疗法临床疗效已被证实，此生物免疫疗法对肾透明细胞癌最为敏感。
一名肾细胞癌患者，接受过继性免疫疗法后，肾功能维持正常，生活质量良好，无病生存期为44个月，提示免疫疗法的安全及有效性较好。
肾癌免疫一线治疗
2017年报道了两项免疫单药一线治疗晚期RCC的研究：IMmotion-150研究和KEYNOTE-427。研究显示，免疫单药一线疗效并不优于抗血管靶向药物的疗效，因此不推荐作为晚期肾癌的一线治疗选择。
单药免疫治疗相关研究数据
CheckMate-214研究中纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（IPI）对比舒尼替尼一线治疗，经过至少17.5个月的随访，在中高危患者中，纳武利尤单抗+IPI单抗组对比舒尼替尼的18个月总生存率提高了15%（75% vs 60%，p<0.001），但在低危患者中并没有观察到生存获益。2019年ASCO-GU更新了随访30个月的结果，中高危患者仍有显著的生存获益。CheckMate-214打破了晚期肾癌一线治疗的靶向垄断格局，NCCN指南和EAU指南均将双免疫联合方案推荐为IMDC中高危患者的一线治疗首选。对于中高危患者，纳武利尤单抗联合IPI优于舒尼替尼，对于低危人群，靶向药物更有优势。
CheckMate-9ER研究评估了该双联疗法用于既往未接受过治疗的晚期肾细胞癌患者的有效性。在2020年欧洲医学肿瘤学会（ESMO）上发表的CheckMate-9ER研究结果表明，中位随访18.1个月之后，纳武利尤单抗联合cabozantinib组患者的无进展生存期为16.6个月，而舒尼替尼组患者的无进展生存期仅为8.3个月。与单独使用舒尼替尼相比，纳武利尤单抗联合cabozantinib将死亡风险显著降低了40％。
近日，美国FDA已批准纳武利尤单抗和Exelixis的酪氨酸激酶抑制剂cabozantinib联合用于晚期RCC患者的一线治疗。
Dana-Farber癌症研究所Lank泌尿生殖系统肿瘤中心主任、哈佛医学院Jerome和Nancy Kohlberg医学教授Toni Choueiri发言称：“随着晚期肾癌一线治疗策略获得FDA的批准，该联合用药将有望成为新诊断转移性肾癌的治疗金标准。”
肾癌免疫二线治疗
纳武利尤单抗在2015年获批用于既往接受过抗血管生成治疗的mRCC患者。Ⅲ期研究CheckMate-025的中期分析数据显示，与依维莫司相比，纳武利尤单抗显著延长患者的总生存期（25个月vs19.6个月）。但免疫单药二线治疗的整体疗效有限，ORR在20%-30%，mOS在25个月左右。免疫联合治疗已在一线治疗获得明确疗效，因此可以用于二线治疗，但目前还缺乏大规模的临床数据支持。
免疫单药二线治疗相关数据
免疫联合靶向治疗新时代
旧金山的一项研究表明，两种新的联合治疗方案将成为治疗mRCC的新标准。新的联合治疗包括免疫疗法和靶向药物。这些联合治疗新成果已在2019年泌尿生殖系统癌症研讨会（GUCS）上发布，并同时发表于在《新英格兰医学杂志》。
联合治疗方案中一种组合是帕博利珠单抗联合血管内皮生长因子（VEGF）靶向酪氨酸激酶抑制剂（TKI）阿昔替尼。在KEYNOTE-426试验中，联合治疗产生了优于当前标准治疗药物舒尼替尼的疗效。据Medscape Medical News报道，这些结果表明，既往未经治疗的mRCC患者的总生存期和无进展生存期显著延长。
另一种组合是avelumab联合阿昔替尼。JAVELIN Renal 101试验既往报告结果显示，与舒尼替尼相比，此项联合治疗显著延长了晚期RCC患者一线治疗的无进展生存期。更新后的结果显示总生存期更优，联合治疗组12个月生存率为89.9%，舒尼替尼组为78.3%。
Dalhousie大学肿瘤内科副教授、加拿大新斯科舍省哈利法克斯Beatrice Hunter癌症研究所资深科学家Lori Wood医学博士评论说，“这是肾癌治疗中令人振奋的时刻。这些新的研究结果不言而喻，都是实践性的研究证据”。另外她补充道：“2019年出现了新的标准治疗策略，大多数患者将能够接受免疫联合治疗。”
肿瘤免疫治疗取得了令人瞩目的成果，在免疫治疗中，如何筛选获益人群，预测药物疗效，指导临床用药至关重要。因此，加深对癌症免疫治疗的了解，完善现有生物标志物，开发新的肿瘤标志物是免疫治疗未来重要的发展方向。虽然免疫治疗在晚期肾癌治疗中获得了令人鼓舞的结果，但仍有很多问题值得我们探索，期待通过对于优势人群、生物标志物的探索，对不同联合方案做进一步研究或优化，希望能减少不良反应或副作用，降低费用，提高整体疗效，让晚期肾癌患者临床获益最大化。