马长生教授：中国冠心病合并房颤抗凝治疗的现状与对策
马长生简介
首都医科大学附属北京安贞医院心脏内科中心主任、主任医师、教授、博士生导师。兼任中国医师协会心内科医师分会会长、中华医学会心血管病分会副主任委员、中国生物医学工程学会常务理事、心律分会介入医学分会候任主任委员。主要从事心血管疾病的防治和临床实效研究，擅长心房颤动和复杂心律失常的导管消融。
心房颤动（房颤）和冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）是临床上常见的两种心血管疾病。房颤和冠心病有诸多共同的危险因素，如高龄、高血压及糖尿病等，因此临床实践中两种疾病常常共存。全球注册研究GARFIELD研究中国亚组数据显示，我国32.4%的房颤患者合并冠心病，高于世界平均水平（19.4%）；而10%～15%的冠心病患者同时伴有房颤，其中经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后患者中房颤的比例高达5%～7%。
血栓栓塞性并发症是房颤致死、致残的主要原因之一，脑卒中是其最常见的表现类型。数据表明房颤患者在相同的栓塞风险评分下，亚洲人群发生脑卒中风险高于非亚洲人群。口服抗凝药治疗作为房颤治疗的基石，可有效预防房颤患者的缺血性脑卒中事件，延长患者寿命。另一方面，无论是冠状动脉粥样硬化所致的血管狭窄，还是粥样硬化斑块破裂所诱发的急性血栓形成，血小板在冠心病相关的缺血性事件中均发挥了重要作用。因此，抗血小板治疗是冠心病二级预防及预防PCI术后支架内血栓形成的关键。
冠心病合并房颤的抗栓治疗的难点在于抗血小板药物和抗凝药物不能完全相互替代，而联合应用又面临着出血风险的增加。因此，如何在最大获益的同时将出血风险降至最低是制定冠心病合并房颤抗栓治疗的关键。对于房颤合并冠心病患者，抗栓治疗策略及方案的决定因素包括：房颤患者的脑卒中风险及出血风险、冠心病类型（稳定型心绞痛、急性冠脉综合征）、是否需要介入治疗、介入治疗时植入支架的类型，以及患者自身合并症对抗栓治疗的影响。CHAD2S2-VASc评分及HAS-BLED评分被广泛应用于房颤患者栓塞及出血评估，是决定冠心病合并房颤人群是否需要抗凝治疗的基础。除此之外，ARTIA评分、ORBIT评分以及ABC评分也被证实可有效预测房颤患者的出血风险。另外，针对冠心病，我们也应使用GRACE评分、CRUSADE评分以及SYNTAX评分对患者进行危险分层，决定介入治疗及抗血小板治疗的方案。需要强调的是，在面对出血高危的患者时，我们应积极调整可纠正的导致出血高风险的因素（如高血压、饮酒等），而不应盲目停用抗凝药物。近期越来越多的证据表明，上述评分在各自的交叉领域也有一定的预测价值，但其实际应用价值仍不明确，这提示我们应综合评估冠心病合并房颤这一特殊人群的相对缺血/出血风险，力求实行精准化、个体化的抗凝治疗。
稳定型冠心病患者因其病情相对稳定，斑块破裂等急性冠脉事件风险较低，因此通常予以单一抗血小板药物治疗。来自丹麦的一项队列研究纳入了8700例房颤合并稳定型冠心病患者，平均随访3.3年。研究结果提示，与华法林单药相比，华法林+阿司匹林和华法林+氯吡格雷两种方案在急性心肌梗死/冠心病死亡率和血栓栓塞事件发生率方面类似，却显著增加大出血风险。但研究结果同时表明，该队列急性心肌梗死/冠心病死亡发生率略高于血栓栓塞事件发生率（7.2/100人年vs. 3.8/100人年），而血栓栓塞事件发生率与严重出血事件发生率类似（3.8/100人年vs. 4.0/100人年），这是否预示这类特殊人群冠心病相关缺血风险大于房颤脑卒中相关缺血风险仍需进一步研究证实。CORONOR研究结果则警示我们，尽管在稳定型冠心病患者中大出血事件发生率较低，但与死亡密切相关，其中华法林治疗相关出血风险的增加在联合使用抗血小板药物时更为明显。因此，相关指南均推荐对于稳定型冠心病合并房颤患者，单用华法林治疗是可行的。需要注意的是，此类患者应局限于急性冠脉综合征（ACS）和PCI术后1年以及未行PCI术的冠心病患者。近期COMPASS研究则发现，小剂量利伐沙班（2.5mg，每日2次）联合阿司匹林的抗栓治疗策略在不增加颅内/致命性出血的前提下显著降低患者的主要不良心血管事件（心血管死亡、脑卒中和心肌梗死）风险，但单用小剂量利伐沙班（5mg，每日2次）却不改善心血管结局，反而增加出血风险。这可能由于新型口服抗凝药物（NOACs）的较“单一”且“特异”的作用机制影响了该药对冠心病相关血栓形成的抑制作用。这一研究为冠心病抗栓治疗策略提供了新的思路及治疗选择，但对于房颤来说，我们往往需要使用较大治疗剂量的利伐沙班（15mg/20mg）抗凝治疗，单独高剂量的利伐沙班或其他NOACs能否适用于房颤合并稳定型冠心病患者尚缺乏确凿证据。根据既往4项大规模NOACs的Ⅲ期临床研究来看，15%～20%的房颤患者合并了陈旧性心肌梗死，亚组分析示陈旧性心肌梗死对NOACs的疗效及安全性无交互作用。来自丹麦的最新队列研究显示，服用NOACs的房颤患者，其心肌梗死的1年绝对风险在1.1%～1.2%，服用华法林组则为1.6%。因此我们有理由认为NOACs单药治疗在稳定型冠心病患者中可行。
据估测，5%～15%的房颤患者会接受PCI治疗。对于房颤合并ACS以及PCI术后患者来说，联合抗凝治疗更具挑战性，因此这类患者发生ACS或PCI术后再发心血管事件风险较高，故常需使用双联或三联抗栓治疗。一项纳入426例的PCI术后合并房颤患者的回顾性研究显示，与传统阿司匹林+氯吡格雷的双联抗血小板治疗相比，三联抗栓治疗（华法林+阿司匹林+氯吡格雷）显著降低主要不良心血管事件风险，出血风险无显著差异，未接受抗凝治疗的患者全因死亡风险显著升高。尽管该项研究纳入人群较少，仅40.1%的患者接受了药物洗脱支架的植入，且随访中患者不良事件率较高（主要心血管事件发生率36.6%，大出血事件发生率12.3%），但仍为未来联合抗栓治疗的制定贡献了宝贵的经验。WOEST研究是首个对比双联抗栓治疗（华法林+氯吡格雷）与三联（华法林+阿司匹林+氯吡格雷）有效性与安全性的随机对照试验。随访1年结果发现，双联抗栓治疗组出血发生率明显下降，并且未增加支架内血栓形成、脑卒中和心肌梗死等缺血事件的风险。这一研究为华法林+氯吡格雷的双联抗栓治疗策略的有效性和安全性提供依据，但需指出的是：1.多数相似研究随访时间较短，纳入研究例数较少，不足以评价不同抗栓策略对支架内血栓等长期结局的影响；2.研究中所选用的抗栓治疗时间与目前指南所推荐得抗栓治疗时程不一致，可能导致结果的误读；3.由于研究进行时间较早，部分入院患者仍使用的是裸金属支架或一代药物洗脱支架，且入选人群并未全部接受抗凝治疗，可能造成潜在偏倚。近期多项大型队列研究再次证实，华法林+阿司匹林+氯吡格雷组成的三联抗栓治疗，出血风险随出院时间延长呈下降趋势，但仍显著高于双联抗栓治疗。因此，尽量缩短三联抗栓时程对减少不良事件至关重要。
RE-DUAL PCI以及PIONEER AF-PCI两项重磅研究的问世具有里程碑式的意义。PIONEER AF-PCI研究纳入了2124例非瓣膜性房颤并接受PCI治疗的患者，随机分为三组：1.利伐沙班（15mg，每日1次）+氯吡格雷（75mg，每日1次）治疗12个月；2.利伐沙班（2.5mg，每日2次）+氯吡格雷（75mg，每日1次）治疗12个月；3.统一三联抗栓治疗12个月。
结果发现，基于利伐沙班的双联或三联抗栓治疗方案出血发生率明显低于传统的三联抗栓方案，两个试验组的获益主要来自出血及心血管原因所致再住院率的降低，三组死亡率相似。然而，由于研究样本量导致的统计学效力不足，尚不能得出有效性不劣于或优于华法林为基础的三联抗栓方案的结论。RE-DUAL PCI研究纳入2502例行PCI治疗的非瓣膜性房颤患者，随机分为达比加群（150mg，每日2次）+P2Y12抑制剂组，达比加群（110mg，每日2次）+P2Y12抑制剂组及华法林（INR 2.0～3.0）+双联抗血小板药组。研究主要终点为发生首次ISTH定义大出血事件或临床相关非大出血事件。与传统华法林三联治疗组相比，达比加群110mg和150mg+P2Y12抑制剂两个治疗组在ISTH大出血或临床相关的非大出血事件绝对风险分别降低了11.5%和5.5%，同时所有血栓栓塞事件不劣于传统治疗组。这两项研究的优势在于为房颤患者PCI术后抗栓治疗提供了全新的思路与选择，其三联抗栓时限的决策由患者的危险分层所决定，与目前指南推荐一致，反映了当前最新的实践背景下的NOACs药物的优势。最新的荟萃分析进一步证实，阿司匹林联合NOACs的双联抗栓治疗方案在安全性及有效性方面均优于传统阿司匹林联合华法林的传统抗栓治疗。
另外值得关注的是，普拉格雷及替格瑞洛作为新型的P2Y12受体抑制剂具有更强的血小板抑制作用，逐渐成为冠心病相关指南中的优选。2013年一项观察性研究纳入377例PCI术后需要三联抗栓治疗的患者，其中21例（5.6%）的患者使用了普拉格雷，结果提示普拉格雷三联抗栓组的6个月累积TIMI出血风险显著高于氯吡格雷组，而在次级缺血事件终点方面无显著差异。2015年的另一项观察性研究则提示，与氯吡格雷组三联抗栓组（526例）相比，普拉格雷组（91例）增加患者报告出血风险，两组间出血再住院率相似。而在RE-DUAL PCI研究中，12%的受试者接受了替格瑞洛的治疗，亚组分析结果仍提示NOACs安全有效。但是出于安全考虑，尤其替格瑞洛可额外增加颅内出血风险，目前指南均未推荐使用新型P2Y12受体抑制剂作为联合抗栓治疗的选择。而在临床中25%～50%的患者在服用氯吡格雷后血小板抑制率未能达标，即“氯吡格雷抵抗”，且上述两项观察性研究的随访时间较短，抗血小板药物的优势可能未凸显出来，在此临床背景下新型P2Y12受体抑制剂能否作为上述困境的有效补充，我们期待未来的研究进行解答。
尽管既往有研究提示，为减少联合抗栓所带来的出血风险增加，可考虑为房颤合并冠心病患者植入裸金属支架。但LEADER FREE研究则证实，使用最新的无聚合物药物涂层支架患者接受短期的（1个月）双联抗血小板治疗的安全性与有效性优于传统裸金属支架。从远期预后来看，使用药物洗脱支架可减少由于支架再狭窄所导致的再次血运重建，进而避免再次PCI治疗时所带来的联合抗栓治疗。
ISAR-TRIPLE研究则从不同三联抗栓时间角度对房颤合并PCI术后患者最佳抗栓方案进行探索，614例置入药物洗脱支架患者被随机分为三联抗栓治疗6周组（6周后停用氯吡格雷，继续阿司匹林+华法林治疗）和治疗6个月组。研究表明，两组患者9个月主要复合终点、缺血性结局或TIMI严重出血均无明显差异。此研究为出血高危的房颤合并PCI术后患者短期（1个月）三联抗栓治疗提供了进一步的依据，医生可根据患者的缺血及出血风险调整抗栓方案，对于缺血风险较高的患者则可适当延长三联抗栓时程，在1～3个月内逐步降级至双联抗栓。需要强调的是，联合抗栓的时长还取决于原本双联抗血小板治疗的时程，在冠脉介入领域，DAPT评分被广泛用于评估患者是否需要长期（＞12个月）双联抗血小板治疗，这一评分是否适用于评估房颤合并冠心病患者联合抗栓时程以及未来我们是否需要更加细化的评分系统仍不得而知。而针对脑卒中风险较低但出血风险较高的一类房颤特殊人群来说，在发生ACS后可暂考虑不使用抗凝药物，使用传统双联抗血小板治疗作为初始治疗选择。
导管消融作为房颤的一种重要治疗手段，主要适用于对于抗心律失常药物治疗无效或不能耐受的症状性房颤患者。房颤导致的快速心室率会增加心肌耗氧量，导致原有冠脉病变患者心绞痛发作增加，甚至可能增加2型心肌梗死的发生风险。而导管消融减少或消除房颤发作，可以有效减少心绞痛发作。此外，部分房颤患者导管消融术后可停用抗凝药，如果同时合并急性冠脉综合征或者PCI术后，可以避免三联抗栓的出血风险。从此角度出发，导管消融治疗老年冠心病合并房颤患者或可临床获益。回顾现有临床证据，既往多项注册研究提示导管消融能够改善患者的缺血性脑卒中、出血性脑卒中及心血管死亡在内的多种临床结局。CASTLE-AF研究以及AATAC研究均提示，导管消融能够改善心衰合并房颤患者的临床结局，且上述研究均纳入了部分合并缺血性心肌病的房颤患者，其亚组分析结果一致。与此同时，一项单中心小样本研究证实，房颤导管消融可减少冠心病PCI术后合并房颤患者的全因死亡和主要不良事件风险。因此，部分房颤合并冠心病的人群可选择导管消融治疗，但应强调的是，不应以停用抗凝药物为目的而选用导管消融治疗，过度治疗所带来的负面效果不容忽视。
对于出血高危患者和口服抗凝药应用禁忌的患者，左心耳封堵术无疑是预防栓塞的重要补充手段，包括PROTECT AF和PREVAIL研究和一些注册研究和队列研究均证实了该技术的安全性及有效性。EWOLUTION的1年随访结果表明，基于CHA2DS2-VASc评分适用华法林患者的脑卒中预期发生率为6.4%，EWOLUTION试验中这部分患者的缺血性脑卒中发生率为1.1%，风险下降83%。基于HAS-BLED评分适用华法林患者的预期出血发生率为4.7%；EWOLUTION试验中大出血发生率为1.7%，风险下降65%。封堵术后大部分患者（60%）服用双抗或者口服抗凝药（27%）。至第1次随访，服用口服抗凝药的患者降至8%，双抗患者降至28%；3个月内华法林全部停用，6个月之内双抗全部停用。随着术者经验的不断积累，操作的围术期并发症明显降低，左心耳封堵术的临床获益逐步凸显。当然，也有一些研究对左心耳封堵的安全性提出质疑，其中有研究表明封堵器相关血栓发生率较高，增加了脑卒中/一过性脑缺血发作的风险。当前，尚无相关指南对冠心病合并房颤人群行左心耳封堵术提供确切推荐，但在以改善临床预后为前提下，我们相信随着时间的推移以及更多临床数据的出现，左心耳封堵术的适应证将逐渐扩大和完善，冠心病和并房颤的患者是可以从这项技术中获益的并应继续研究的潜在人群。
目前冠心病合并房颤人群的最佳抗凝治疗策略仍有许多问题需要得到解答：
1.NOACs联合氯吡格雷的双联抗栓治疗的安全性是否优于华法林联合氯吡格雷？
2.由于相关试验的研究效能有限，NOACs联合P2Y12受体拮抗剂是否足以减少支架内血栓及心肌梗死的风险？
3.NOACs联合阿司匹林的双联抗栓治疗是否能够比拟NOACs联合P2Y12受体拮抗剂？
4.新型P2Y12受体拮抗剂在联合抗栓治疗中应用价值几何？
5.稳定型冠心病或ACS患者新发房颤时应如何制定抗栓治疗方案？
6.行药物球囊扩张术后的冠心病合并房颤患者的抗凝方案应如何制定？
目前正在进行的大型随机对照研究如下（表1），我们期待相关研究结果的公布为未来联合抗凝治疗的优化提供新的理论依据。
<img src="20190424-kol0001-1.jpg" alt="表1 待发表的冠心病合并房颤人群抗栓治疗研究一览"/>
注：ACS：acute coronary syndrome，急性冠状动脉综合征；AF：atrial fibrillation，心房颤动；ASA：aspirin，阿司匹林；PCI：percutaneous coronary intervention，经皮冠状动脉介入治疗；P2Y12：P2Y12 receptor antagonist，P2Y12受体阻断剂；VKA：vitamin-K antagonist，维生素K拮抗剂
九、结语
不难看出，对于合并冠心病的房颤患者，需要根据冠心病发病的不同阶段，联合使用抗凝和抗血小板的药物，但无论哪种情况，抗凝治疗一直贯穿始终。我国无论是抗凝治疗还是抗血小板治疗均具有巨大的可提升空间，中国冠心病患者优化抗血小板治疗研究（OPT-CAD）显示，我国ACS患者1年时的P2Y12受体抑制剂使用率只有58.6%。中国房颤注册研究提示（CAFR），我国2年内新处方华法林患者的停药率高达57.6%。可喜的是，我国总体房颤患者抗凝治疗率正逐年增高。因此，我们的当前的首要任务是加强疾病的规范化诊疗，使大多数医生能正确认识到冠心病合并房颤患者接受抗凝治疗的重要意义，应在结合患者年龄、疾病、药物影响等因素的基础上，正确权衡患者缺血/出血风险，加强对患者的教育和管理，根据具体情况选择不同种类的抗凝药物及治疗策略，合理使用抗栓药物，实现对患者的个体化治疗。
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