【文献快递】伽玛刀放射外科治疗后进行减低流速的栓塞治疗破裂的脑动静脉畸形
《Journal of Clinical Medicine》杂志 2020年5月2日在线发表韩国Yonsei University College of Medicine的Kim MJ , Park SH , Park KY ,等撰写的《伽玛刀放射外科治疗后进行减低流速的栓塞治疗破裂的脑动静脉畸形Gamma Knife Radiosurgery Followed by Flow-Reductive Embolization for Ruptured Arteriovenous Malformation.》 （doi: 10.3390/jcm9051318.）。
【背景】
对于近期有出血史的患者，积极治疗以达到脑动静脉畸形(AVM)的完全闭塞是必要的。单纯的伽玛刀放射外科治疗AVM的主要缺点是，在AVM闭塞前的潜伏期存在出血的风险。在我们的中心，出现AVM破裂的患者经常先接受伽玛刀放射外科（GKRS）治疗，然后进行栓塞治疗。本研究的目的旨在比较先前接受GKRS治疗的破裂AVM患者的栓塞效果。
颅内出血是颅内动静脉畸形(AVM)最具破坏性的并发症。据报道，如果不进行治疗，由AVM引起的自发性脑出血的总体风险每年在2%到5%之间。随着存在颅内动脉瘤、深静脉引流、单支引流静脉、静脉狭窄（venous stenosis）、供血动脉平均动脉压高（high mean arterial pressure in the feede）、弥漫性形态（diffuse morphology）、脑室周围的位置和较大的畸形血管巢的尺寸，风险可能增加。然而，于出血相关的并发症发生率和死亡率非常高。此外，最初的AVM破裂已被证明会增加后续破裂的风险。既往的出血史已被报道是进一步出血的重要因素之一，对于近期有出血史的患者，积极治疗以达到完全闭塞是必要的。治疗方法包括血管内栓塞、伽玛刀放射外科(GKRS)、手术切除和使用这三种技术的多模式方法。
特别是对于位于重要功能区或深部的中小型畸形血管巢的患者，GKRS已被确立为一种有效治疗颅内AVMs的的选择。放射外科治疗AVM的主要缺点是在AVM闭塞前的潜伏期存在出血的风险。这一局限性对于破裂的AVM是最关键的，出血后的第一年有很高的后续破裂的风险。GKRS和栓塞治疗正越来越多地用于较大的、复杂的AVM，尤其是破裂的AVM。GKRS前栓塞的益处包括缩小AVM的体积，能对较小的靶体积的边缘应用较高的辐射剂量，具有较好的闭塞率和较少的并发症；根除血管造影上引起出血的预测因素；减少与动脉性偷流(arterial steal)或静脉性高血压相关的症状。
然而，几项研究表明，GKRS治疗AVMs前的栓塞治疗可能是不利的。GKRS治疗前栓塞可能因栓塞材料叠加和存在侧支供血血管两方面会模糊AVM 的畸形血管巢的轮廓。高原子质量（high atomic mass）的栓塞材料所产生的屏蔽效应（shielding effect）也被认为会模糊对脑AVM 畸形血管巢的勾画。最后，栓塞可能导致乏氧，使AVM组织对辐射敏感性降低，增加其血管生成活性。
在我们医院中，出现颅内出血需要血肿清除和减压的患者可以进行手术切除。由于以上所述的几个缺点，已经被排除手术的患者接受GKRS治疗后行栓塞治疗，而不是栓塞后再行GKRS治疗。在短时间间隔后，随后进行血管内栓塞治疗残留的AVM。在GKRS治疗后，进行血管内栓塞可降低AVM再次破裂的风险。
在这项研究中，我们报告回顾性分析在我们医院就诊的所有破裂的AVMs患者的结果。所有纳入的患者在血管内栓塞前或单独使用GKRS进行治疗。
【方法】
作者回顾2008年11月至2017年10月期间破裂AVM的数据库，其中包括150例接受GKRS治疗的患者。选择在GKRS后栓塞的AVM患者建立栓塞组。将非栓塞组定义为单纯接受GKRS治疗的AVM。比较两组患者的预后，包括闭塞率、重复出血发生率和迟发囊肿的形成。分析与AVM闭塞及并发症相关的预测因素。
表1。基线人口学资料、动静脉畸形(AVM)的特征和放射外科参数的比较。
图1.磁共振血管造影或脑血管造影后伽玛刀放射外科治疗(GKRS)破裂动静脉畸形(AVMs)后再行或不行血管内栓塞(A)磁共振证实的完全闭塞的Kaplan-Meier曲线。两组间的差异比较没有统计学意义(Log-rank检验，p = 0.43)。(B)GKRS后再行或不再行血管内栓塞治疗破裂AVM再出血的Kaplan-Meierr曲线，两组间差异无统计学意义(Log-rank检验，p = 0.21)。(C) GKRS治疗破裂AVM后再行或不行血管内和栓塞的迟发囊肿形成的Kaplan-Meierr曲线。两组间差异无统计学意义(Log-rank检验，p = 0.83)。(D)GKRS治疗SM III级和IV级破裂AVM后再行或不再行血管内栓塞生物·MRI/MRA或脑血管造影证实完全闭塞的Kaplan-Meier曲线。两组间差异有统计学意义(Log-rank检验，p = 0.0372)。
【结果】
本研究包括81例非栓塞组患者和17例栓塞组患者。两组在年龄、Pollock-Flickinger 评分、Spetzler-Martin (SM) 分级、相邻脑部的重要功能（eloquence of adjacent brain）、存在动脉瘤等方面检测统计学差异。栓塞组中包括较多的有较大的中位畸形血管巢（nidus）体积的AVM。破裂AVM闭塞的预测因素为畸形血管巢体积、Spetzler-Martin (SM)分级、弗吉尼亚放射外科治疗AVM评分(Virginia Radiosurgery AVM Scale ，VRAS)和Pollock-Flickinger评分，而后续出血的预测因素为边缘剂量、形血管巢体积、SM分级、VRAS和Pollock-Flickinger评分。GKRS治疗后的组间闭塞率和组间并发症发生率无明显差异。然而，本研究显示，SM分级III级和IV级AVM的累积闭塞发生率有统计学差异(p = 0.037)。
表2.Cox回归分析98例动静脉畸形闭塞、重复出血、迟发囊肿形成的预测因素。
图2.(A)非对比增强的计算机断层显示急性脑室出血。(B)数字减影血管造影证实有来自左侧脉络膜前动脉和左侧大脑后动脉动脉伴静脉扩张左侧颞叶Spetzler-Martin III级AVM，引流至Rosenthal.左基底静脉。(C)伽玛刀放射外科治疗(3.30cm3, 18 Gy至50%等密度线)(D) Onxy栓塞后的最终血管造影显示 伴有多个颅内动脉瘤AVM的畸形血管巢近完全闭塞。(E)最后随访的磁共振成像(GKRS治疗后24个月)显示无流空的畸形血管巢残留。
图3。(A)计算机断层扫描显示右侧顶枕叶急性脑内出血。(B)数字减影血管造影示SM II级AVM，从右侧枕部至枕部和胼胝体动脉供血和Galen静脉引流。(C)伽玛刀放射外科治疗(2.20 cm3, 16 Gy至50%等剂量线)。(D)NBCA 25%栓塞后的最终血管造影显示AVM畸形血管巢几乎完全闭塞。(E)数字减影血管造影(DSA)显示AVM完全闭塞。
【讨论】
我们开始这项研究是为了比较GKRS治疗后再行栓塞治疗和不栓塞治疗破裂AVMs后有较高再出血的风险的结果，和研究GKRS治疗后栓塞的潜在益处。我们假设GKRS治疗既往破裂的动静脉畸形后栓塞治疗可降低后续出血的风险，提高闭塞率的潜在获益。
单因素分析显示，患者畸形血管巢体积较大，SM分级较高，VRAS评分较高和Pollock-Flickinger评分较高的AVMs有明显较低的畸形血管巢闭塞机会(分别p=0.003、0.004、<0.001和<0.001)(表2)。GKRS治疗后与闭塞存在逆相关关系。江栓塞组与非栓塞组比较，栓塞组的中位畸形血管巢体积较大，虽然没有统计学意义意义(表1)。之前的研究报道，SM分级越低，BRAS较低，Pollock-Flickinger评分较低，在预测AVM闭塞可能性方面具有统计学意义。在本研究中，相对于SM分级分布和Pollock-Flickinger评分，栓塞组和非栓塞组的两组间差异有统计学意义。因此，GKRS治疗后再行栓塞可以提供较大的畸形血管巢体积和更高的分级得分的AVM的高闭塞率，而该AVM在GKRS治疗后不再行栓塞治疗，闭塞的可能性较低。
使用单变量分析，在本研究中，边缘剂量、畸形血管巢体积，SM分级，VRAS, Pollock-Flickinger评分被认为是后续出血的预测因素(表2).我们的研究结果与Huo等人的相一致。作者认为，深部位置、动脉瘤，体积增加，体积增加、最大剂量减低、边缘剂量减少、VRAS得分较高、Pollock-Flickinger评分较高与手术后出血相关。在我们的研究中，两组间VRAS差异无统计学意义。然而,栓塞组的较多的AVMs的SM分级较高，Pollock-Flickinger评分较高，有较高的可能性重复出血。虽然在我们的单变量分析，研究并没有发现动脉瘤的存在可以作为GKRS治疗后潜伏期出血的预测因素，栓塞组包括较多的畸形血管巢内的或与血流相关的动脉瘤。有AVMs及相关动脉瘤的患者颅内出血的的风险高于有单纯AVMs的患者。此外，与破裂AVMs相关的动脉瘤患者有较高的后续出血的风险。因此，我们建议应积极用血管内栓塞治疗伴有AVM的动脉瘤的。这种治疗的基本原理是基于AVMs成功闭塞后动脉瘤消失的报道。此外，栓塞可以通过阻塞高流量的瘘来减少分流血管内的血流。使用永久性栓塞剂进行栓塞治疗在伴有畸形血管巢内或畸形血管巢周围的动脉瘤或瘘的高级别AVMs中具有重要的应用价值。此外，选择性栓塞高流量供血动脉可以缓解血流相关的神经症状或障碍。虽然两组间GKRS治疗后的出血率无明显差异，在GKRS治疗后，17例栓塞组患者都未出现潜伏期反复出血。以前的研究表明，并发症的发生与剂量-体积-耐受性有关。我们还发现，辐射剂量和畸形血管巢体积是发生再次出血的关键的预测因素。血管内栓塞可通过减小畸形血管巢尺寸来降低并发症发生率，实现破裂AVMs的完全闭塞。
几项研究分析了先前栓塞对AVM放射外科治疗结果的影响；他们提出在GKRS治疗之前栓塞可能降低最终的闭塞率。Kano等证明，既往的栓塞降低了GKRS治疗后的总体闭塞率。 Pollock等研究了220例AVM患者放射外科治疗成功的相关因素，其中包括40例最初接受栓塞治疗的患者。GKRS之前的栓塞被认为是畸形血管巢完全闭塞的负面预测因子。在介绍部分中提出了几个关于既往栓塞的GKRS诱发的闭塞率的降低潜在的机制。先GKRS治疗再栓塞对闭塞的不良影响也归因于畸形血管巢血管构造的复杂性。伴有复杂的血管构造的较大的AVM通常选择联合管理，符合在我们研究的两组中的AVMs分布，包括畸形血管巢体积、SM分级和Pollock-Flickinger评分。因为畸形血管巢的血管构造复杂性与GKRS治疗后闭塞率存在负相关性，在统计学评价既往的栓塞治疗对GKRS治疗后的AVM闭塞的效果畸形血管巢的血管构造可能是一个重要的统计因素。因此,较高的血管构造的复杂性可能部分地解释在栓塞过的AVM的较低的闭塞率。高分级的AVMS，即SM III级或更高级别的AVM，单独GKRS单次治疗是极其困难的。尽管样本量小(非栓塞组11例及栓塞组4例患者)，SM III级和IV级亚组分析的累积闭塞发生率有显著性差异(p = 0.0372, Log rank 检验）(图1D)。
在本研究中，GKRS治疗后潜伏期较短的未栓塞组的患者有6例(7.4%)迟发囊肿形成，这是罕见的。在Ilyas等人的系统综述中，SRS治疗后总的囊肿形成率为3.0%，是我们报告的百分比的一半，SRS治疗后囊肿形成的平均潜伏期为78个月(6.5年)。然而,一些研究表明，GKRS治疗后，有较短潜伏期的囊肿形成。Hasegawa等提出GKRS治疗前出血是包括囊肿形成在内的迟发放射性副反应（AREs）的重要因素。Pan等人也发现先前的AVM出血与囊肿形成之间有统计学意义。发生囊肿形成的原因尚不清楚。对切除的囊肿的组织病理学检查显示囊肿的形成是继发于慢性的，对辐射诱发的血管扩张和壁损伤的连续的反应，促进微出血及蛋白渗出。在Maiuri等人所提出的可能的机制中，有一种假说认为，由脑内出血本身形成的囊肿是囊肿形成的可能机制。可能是先前的AVM出血增加了组织的易受损害性，从而增加囊肿形成的风险。本研究仅关注破裂的动静脉畸形。在GKRS治疗前出血的患者有相对较短的潜伏期的囊肿形成的高的发生率(7.4%)的可能原因之一是我们只包括那些GKRS前经历过出血的病人。
【结论】
虽然目前的研究表明，在接受GKRS治疗后有无接受栓塞治疗的患者中，显示有类似的结果，但栓塞组中包括有较多畸形血管巢体积较大，SM分级较高，Pollock-Flickinger评分较高，存在动脉瘤的AVM，其闭塞的几率较低，而再出血的几率较高。在单纯GKRS治疗后的潜伏期，因为AVM有闭塞失败和重复出血的风险，GKRS治疗后再行栓塞治疗似乎是治疗破裂AVM的一种有益的方法。涉及更多的病例和持续的随访的进一步的研究是必要的，以证实作者的结论。