【人物与科研】四川大学冯小明课题组与深圳湾实验室吴云东课题组JACS：α-重氮吡唑酰胺参与的不对称γ-位选择性N-H键插入反应
导语
过渡金属催化乙烯基取代α-重氮酯及其衍生物形成的乙烯基卡宾在α-位和γ-位都表现出了一定的亲电性（图1）。早在2016年，周其林院士课题组就已经实现了乙烯基重氮酯对BocNH2的不对称α-位选择性N-H 键插入反应（Chem. Sci. 2016, 7, 1104），而高区域选择性和对映选择性的γ-位N-H键插入反应的报道却十分有限。因此，发展高效的催化体系实现乙烯基取代重氮化合物的γ-位选择性和高对映选择性的N-H键插入反应用于α,β-不饱合γ-氨基酸衍生物的不对称合成，具有非常重要的意义。近日，四川大学冯小明课题组（化学实验部分）与深圳湾实验室吴云东课题组（理论计算部分）合作在该研究领域取得新的进展（DOI：10.1021/jacs.1c04367）。
图1. 乙烯基卡宾的N-H键插入反应
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
冯小明课题组简介
冯小明课题组主要从事新型手性催化剂的设计合成、不对称催化反应、手性药物和生理活性化合物的高效高选择性合成研究。针对不对称合成中发展新型优势手性催化剂、新反应和新策略等核心问题，进行系统深入的研究。以廉价易得的氨基酸为原料，设计合成多种新型手性配体和催化剂，获得了具有原创性和特色的优势手性催化剂，其中手性双氮氧化合物被称为“冯氏配体”面向全世界销售，实现了60多类重要不对称反应。
前沿科研成果
α-重氮吡唑酰胺参与的不对称γ-位选择性N-H键插入反应
具有光学活性的α,β-不饱合γ-氨基酸衍生物在有机合成中具有十分重要的应用，这类化合物的制备目前已经取得了显著的进展（J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 17966; Org. Lett. 2017, 19, 4251），但通常得到的产物双键都为E-构型，而Z-式的合成更具挑战性，因为它们通常不太稳定且热力学不利。对映选择性的乙烯基卡宾的γ-位N-H键插入反应提供了合成手性α,β-不饱和γ-氨基酸的有效途径，但该反应存在以下的挑战：第一，乙烯基卡宾的α-和γ-位都具有亲电性，会产生α-和γ-位加成的混合物；第二，产物双键的顺/反受乙烯基卡宾的构象（s-trans或s-cis）、质子转移过程和Z/E异构体的稳定性影响；第三，反应的手性决定步骤不同于发展成熟的α-位N-H键插入过程，且具有更强亲核性的底物胺容易通过其强配位能力抑制手性过渡金属催化剂的活性。在过往的工作基础之上（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 3299; Angew. Chem., Int. Ed. 2019, 58, 13492; CCS Chem. 2021, 3, 1423; Chem. Commun. 2020, 56, 10002），冯小明课题组设想，能否使用手性双氮氧-钴(II)配合物作为催化剂，以自主设计合成的乙烯基取代α-重氮吡唑酰胺作为卡宾前体来实现高区域选择性与对映选择性的γ-位N-H键插入反应。
通过对一系列金属盐及手性双氮氧配体的筛选，最终分别以18%和66%的分离收率得到γ-位插入产物(E)-C1和(Z)-C1。与此同时，如果原位加入三丁基膦可以使Z-式产物完全转化为E-式，且对映选择性可以保持。为了考察该方法的底物适用范围，在最优条件下，作者首先对亲核试剂胺进行底物扩展。如图2所示，当重氮A1为标准底物时，在大多数情况下仅检测到痕量的α-位插入产物；而作为主要区域选择性的γ-位插入产物的Z/E选择性既与亲核试剂有关又与反应时间有关，但其对映选择性受底物胺的结构变化的影响较小。总的来说，除了产物 C8 和 C24 外，热力学稳定的 E-式产物或Z/E混合物在反应结束时会占主导地位。3-(苄氨基)-1-丙醇（B8）和4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶（B24）在该反应体系下能都以较高的非对映选择性（96%和92% ee）分离得到单一的Z-式产物。对于取代基为噻吩-2-甲烷基（B12）、萘基甲烷基（B13）、取代苄基（B2, B14-B16）和取代苯乙基（B17）的 N-甲基脂肪族仲胺，可以良好的收率（62−76%）和对映选择性（92−96% ee）分离出相应的纯E-式产物（C2，C12-C17）。当使用带有其他不同 N-烷基取代基的开链苄胺（B3-B7和B9-B11）作为亲核试剂时，最终产物会以Z/E混合物的形式存在（一般可通过柱层析分离），并且都具有较高的对映选择性。此外，环状胺也适用于该体系，但一般需要更长的反应时间；且与开链胺相比，区域选择性略有下降（详见支撑文献），但对映选择性仍然可以得到较好的保持（C19-C23和C25, 90-94% ee）。
aStandard conditions: α-Diazo pyrazoleamide A1 (0.1 mmol), secondary amines B (0.1 mmol), Co(OTf)2/L3-TqtBu (1:1, 10 mol %), and CHCl3 (0.2 M) at 50 °C. Isolated yields of (E)-C and/or (Z)-C. The ee values of (E)-C and (Z)-C were determined by HPLC on a chiral stationary phase. bAfter A1 was fully consumed (detected by TLC), PnBu3 (0.1 mmol) was added in situ. cThe E/Z ratio was determined by 1H NMR analysis.
图2. 胺的底物扩展
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
随后，作者将目光转向对不同取代基的重氮底物进行扩展（图3）。基于上述结果，他们选用N-甲基苄胺（B2）和3-(苄氨基)丙醇（B8）作为亲核试剂，以获得E-式或Z-式γ-氨基酰胺。从结果可以看出，反应的对映选择性受γ-位芳基取代基的影响较小（86-99% ee），而使用苄基取代的乙烯基型重氮会使反应的对映选择性明显降低（59-60% ee）。除此之外，具有强吸电子取代基或较大位阻的重氮对反应活性影响较大，致使收率降低。
aStandard conditions as in Table 2. bAfter A2 was fully consumed (detected by TLC), PnBu3 (0.1 mmol) was added situ. cDiazo compound A (0.1 mmol) was added into the reaction in 3 batches.
图3. 重氮的底物扩展
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
为了评估此催化体系的应用前景，作者进行了克级规模实验。使用3.0 mmol的重氮A1和二苄胺B1，在标准条件下（path a），能以93%的总收率得到γ-位N-H键插入的产物(E)-C1和(Z)-C1，反应的对映选择性仍能保持不变（97% ee）。后续也能通过水解、醇解、酯化、还原以及硫杂迈克尔等反应得到相应的对映选择性保持的衍生产物。此外，作者也以N-甲基苄胺B2（3.0 mmol）和3-(苄氨基)-1-丙醇B8（3.0 mmol）为亲核试剂，进行了放大量实验。前者可以82%的收率和94%的对映选择性得到E-式γ-氨基酰胺C2（path h），后者以86%的产率生成C8，Z/E比为88:12（path i）。
图4. 克级规模实验以及产物的衍生
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
在接下来的工作中，作者着重于探究产物Z/E比的变化，因此进行了一系列的控制实验。当(Z)-C1被置于图5 A列出的条件中时，它在催化量Co(OTf)2存在的条件下会转化为(E)-C1和(Z)-C1的混合物；但如果严格地除去体系里面的水，异构化变得缓慢（详见支撑文献），这意味着系统中包含的痕量水可能参与了产物从Z式到E式的转换。作者也把(E)-C1放到同样的条件下，但是没有检测到(Z)-C1的生成。此外，他们还做了原位红外实验以解释反应过程。如图5B所示，产物 (Z)-C1 的特征峰（1283 cm-1）会快速地出现增多，然后再略微地降低。这一现象表明，在反应体系中，产物(Z)-C1会迅速生成，然后一小部分通过迈克尔/逆迈克尔反应转化为(E)-C1，直至达到平衡。氘代实验表明氢直接从氮原子迁移至羰基α-位，且反应体系中的微量水也可能参与了该质子转移过程。
Other Experiments. (A) Control experiments for the conversion between (Z)-C1 and (E)-C1. (B) The trend of (Z)-C1 obtained by operando IR experiment of the standard reaction (X axes: reaction time, Y axes: absorbance unit; peak at 1283 cm-1). (C) Deuterium labelling experiment.
图5. 控制实验
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
最后，为了更好地理解该反应的机理，作者进行了密度泛函理论计算（图6）。DFT计算揭示了一个有趣的自旋变化过程：首先四重态（高自旋Co2+，3个未成对电子，S = 3/2）手性钴(II)配合物促进N2的释放，然后自旋态在 N2释放过程中发生变化，导致双线态（低自旋 Co2+，1个未成对电子，S = 1/2）钴(II)-卡宾物种s-transD生成，最后胺从位阻较小的Re面对其γ-位进攻，生成 (R,Z)-构型的产物（图7）。
图6. 反应历程及DFT计算
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
图7. Int1Q和s-transD的自旋密度以及胺的对映选择性加成的过渡态
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
综上，作者以手性双氮氧/Co2+配合物成功实现了高区域选择性和对映选择性的乙烯基卡宾γ-位的 N-H 键插入反应，完成了一系列具有光学活性的α,β-不饱和γ-氨基酰胺，尤其是被认为热力学上不太稳定的Z -式异构体的合成。本文提供的理论计算为钴(II)催化的卡宾转移反应开辟了一条新的研究思路。
这一成果近日发表在J. Am. Chem. Soc.上，四川大学博士研究生杨玮及深圳湾实验室副研究员蒲茂坪为该文章的共同一作，四川大学冯小明教授、刘小华教授和深圳湾实验室吴云东教授为共同通讯作者。研究工作得到了国家自然科学基金（21625205和U19A2014）及四川大学（2020SCUNL204）的资助。