HER2阳性乳腺癌新辅助治疗进展：改方案vs手术？T-DM1vs其他方案？
病例讨论和点评专家：徐兵河教授、林颖教授、姚峰教授、张小玲教授
病例分享：单臻 主治医师
近年来，新辅助抗HER2治疗成为研究的热点，对于新辅助治疗后未达到病理学完全缓解（pCR）的患者，后续需要考虑强化抗HER2治疗，如采用T-DM1治疗等。但是，临床实践中很多患者的疾病并不会按照临床试验的设计完美匹配。本文分享1例林颖教授团队在新辅助治疗即出现疾病进展，需要综合考虑患者治疗，通过及时手术、放疗以及T-DM1治疗控制疾病的HER2阳性乳腺癌病例，探讨这类患者的诊疗思路。
国家癌症中心国家新药（抗肿瘤）临床研究研究中心（GCP中心）主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会第七届主任委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组顾问
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
中国医师协会内科医师分会副会长
北京乳腺病防治学会理事长
北京肿瘤学会副理事长兼秘书长
St.Gallen乳腺癌大会国际专家团成员
晚期乳腺癌（ABC）治疗国际专家共识指南组成员等。
林颖教授团队病例介绍
基本情况
58岁女性，已绝经，因“发现左乳肿物1个月”入院，既往史和家族史无特殊。
2019年9月，入院体查：发现左乳9点钟方向可触及一2.5cm肿物，质硬，左侧腋窝淋巴结触及1枚肿大淋巴结。
乳腺B超：左侧乳腺病变，怀疑乳腺癌，BI-RADS（4c类），肿物大小21mm×8mm；左腋窝淋巴结，疑转移（15mm×11mm）。
乳腺MRI提示左乳内象限约9点处异常信号并小片强化（13mm×30mm）；左侧腋窝淋巴结增大，考虑腋窝淋巴结转移（13mm×19mm）。
图1. 患者基线乳腺超声与MRI检查
左乳肿物穿刺病理：左乳浸润性导管癌，免疫组化：ER约20%（ ），PR约50%（ ），AR约70%（ ），HER2（2 ），Ki-67约20%（ ）。
HER2 FISH：阴性。
左侧腋窝淋巴结穿刺病理：发现癌细胞。免疫组化：ER约10%弱（ ），PR约10%弱（ ），AR约40%（ ），HER2（3 ），E-cadherin（ ），P53约20%（ ），Ki-67约20%（ ）。病变符合左乳乳腺浸润性导管癌。
临床诊断
（左乳）浸润性导管癌，cT2N1M0，ⅡB期。
新辅助治疗
2019年10月，经MDT讨论，建议予EC-THP方案新辅助化疗。
2019年12月，EC方案2个周期后复查：
乳腺超声：左乳腺癌病变增大，位于9点钟距乳头5.0cm累及皮肤，大小35mm×14mm，左侧腋窝腋下组、腋中组可见多个淋巴结（9 mm -1.6 mm）。
MRI检查：左乳内象限约9点处异常信号并小片强化，较前相仿（13mm×30mm），左侧腋窝2枚淋巴结增大，较前增多（10mm×19mm、9mm×11mm）。
疗效评价PD，遂更改方案为THP治疗。
图2. 2周期EC方案新辅助化疗后乳腺超声和MRI
THP方案新辅助治疗2周期后复查：
乳腺超声：左乳腺病变位于9点钟距乳头5.0cm累及皮肤，2个，大小分别为16mm×13mm和13mm×11mm，病变较前减小。左侧腋窝淋巴结较前缩小。
乳腺MRI：发现左乳内象限约9点处异常信号并小片强化（13mm×15mm）。左侧腋窝2枚淋巴结增大，较前缩小（10mm×14mm、8mm×10mm）。
疗效评价为PR。
图3. 2周期EC-2周期THP方案新辅助化疗后乳腺超声和MRI
2020年1月，THP方案4个周期后，拟春节后进行手术。因为新冠疫情原因，患者2月下旬返院。患者自诉等待手术期间触及左锁骨上窝新发肿物。术前检查发现左乳病变增大。
乳腺超声：病变较前（2019-12-11）增大（BI-RADS 6类），左侧腋窝（腋下组、腋中组、腋上组）、左侧锁骨上窝淋巴结，考虑转移性。
乳腺MRI：左乳内象限结节，内见坏死区，较前增大。左侧腋窝淋巴结，较前增大、融合；另锁骨上窝见数个淋巴结，亦考虑转移。
疗效评价PD。
复查PET/CT：左侧腋窝内象限9点钟方向结节，代谢活跃，考虑乳腺癌；左侧腋窝、左锁骨上区多发淋巴结转移。无其他部位转移。
图4. 2周期EC-4周期THP方案新辅助化疗后乳腺超声和MRI
图5. 2周期EC-2周期THP方案新辅助化疗后PET/CT检查
手术治疗
2020年3月，经MDT讨论，患者接受左乳腺癌保乳术 左腋窝淋巴结清扫术 肿瘤整形术。
术后病理：左乳浸润性导管癌、Ⅲ级（腺管形成3分，核级2分，核分裂3分，共8分）。MP分级：1级，浸润灶最大径约2.5cm，未见明确管内癌栓。各点切缘均未见癌。浸润癌ER约20%强弱不等（ ），PR约5%弱（ ），AR约80%（ ），HER2（2 ），E-cadherin（ ），P53约70%（ ），Ki-67约40%（ ）。
HER2 FISH检查：阳性。
腋窝淋巴结有6个转移（6/19）。
术后诊断
左乳浸润性导管癌，分期ypT2N3M0，ⅢC期，HER2过表达型。
辅助治疗
2020年4月， T-DM1（恩美曲妥珠单抗）治疗，同时行全乳房照射 区域淋巴结放疗（锁骨上下区 内乳区）。
依西美坦、双膦酸盐治疗。
2020年6月3日，复查颈部、锁骨上窝未见异常肿大淋巴结。
图6. 新辅助化疗后PET/CT检查
病例总结
这是一例绝经后女性，首诊为左侧浸润性乳腺癌，cT2N1M0，IIB期，患者乳腺肿物穿刺病理免疫组化提示CerbB2 2 ，FISH阴性，但左侧腋窝淋巴结穿刺免疫组化提示：CerbB2 3 。考虑与肿瘤异质性或穿刺取材局限性有关，经MDT团队讨论后，建议予EC-THP方案新辅助化疗。在接受2个周期EC方案新辅助治疗后PD，遂换用THP方案治疗，2周期取得PR，4周期治疗结束后因为春节和疫情原因，延迟入院，再次PD。入院后MDT讨论决定手术，术后分期为ypT2N3M0 ⅢC期，接受T-DM1辅助治疗和乳腺、腋窝放疗、芳香化酶抑制剂治疗及双膦酸盐治疗。辅助治疗2个月后复查，颈部及锁骨上未见异常肿大淋巴结。目前仍在继续治疗，定期复查中。
图7. 患者治疗过程总结
专家讨论和点评
该案例为绝经后中年女性，首诊分期为ⅡB期，HER2阳性型，根据美国NCCN乳腺癌指南和《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2020）》推荐，可以考虑新辅助治疗。总体而言，新辅助治疗的绝对适应证为降期保乳。Meta分析的结果证实新辅助治疗可以提高保乳率。此外，一些单中心前瞻性研究还发现新辅助治疗可以达到降期保腋窝的目的。对于HER2阳性乳腺癌患者，还可以从新辅助治疗中获得生存获益。从CTNeoBC中不同分子分型数据来看，曲妥珠单抗的应用提高了HER2阳性乳腺癌pCR率，此外，HER2阳性乳腺癌pCR与EFS获益相关。
关于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗方案的选择，CSCO乳腺癌诊疗指南推荐选择含曲妥珠单抗的方案，还可以考虑双靶向新辅助治疗。NeoSphere研究评估了帕妥珠单抗 曲妥珠单抗 多西他赛（THP）治疗的疗效，结果显示，曲妥珠单抗加帕妥珠单抗联合化疗较单靶向联合化疗或PH方案，可以显著提高pCR率并改善患者预后。
本例患者计划接受EC→THP方案进行新辅助治疗，符合指南规范。然而，在这例患者的疾病治疗过程中，有几个特别之处，患者在接受2个周期EC方案新辅助化疗后，就出现疾病进展。之后换用THP方案，治疗2个周期后肿瘤缩小，治疗4个周期后因疫情延迟入院，在等待就医的过程中新发锁骨上淋巴结肿大，进展后再分期为ⅢC期。经过MDT讨论，最终决定给患者进行手术切除，手术完整切除原发灶并清扫腋窝淋巴结，术后给予T-DM1辅助治疗以及全乳房照射 区域淋巴结放疗（锁骨上下区 内乳区）。对于本例患者的诊疗，徐兵河教授与林颖教授、姚峰教授和张小玲教授等在线进行了深入地剖析，其探讨精彩要点如下：
一、 HER2阳性乳腺癌新辅助治疗疗效不佳时如何调整治疗策略？是选择手术还是更改治疗方案？
当EC方案疗效不佳时，需要考虑能否继续使用EC序贯THP方案。既往一些研究结果也发现，有少部分的患者在EC化疗期间疾病进展。对于这部分进展或者完全没有缩小的SD患者，临床上通常会考虑尽快更换方案。这例患者更换了THP方案，临床上还会选择TCbHP方案。多数患者在更换为THP双靶方案后疗效显著改善。但这例患者情况比较特殊，一开始出现缓解，后来又出现疾病进展。反观患者最初的状态，原发灶HER2阴性，腋窝淋巴结HER2阳性，说明患者的肿瘤异质性比较强。此时，是继续更改治疗方案还是直接手术需要慎重考虑。考虑到这例患者是可手术的，并能通过肿瘤整形技术可达到保乳目的。但若继续更换其他全身治疗方案，可能再次进展，甚至错失手术机会。
二、 患者出现锁骨上淋巴结转移，是否手术切除？
患者新发锁骨上淋巴结转移，手术时也可以考虑一并切除。严格来说，患者合并锁骨上淋巴结转移，临床分期属于不可手术乳腺癌。值得注意的是，过去ⅢC期患者考虑为晚期乳腺癌，认为不可治愈的。但现有部分研究认为，锁骨上淋巴结转移的ⅢC期患者，大概有50%左右能够生存5年，因此这部分患者的预后优于一般晚期乳腺癌，有治愈可能。MDT讨论认为，患者的乳腺原发病灶和腋窝淋巴结可以实现根治，锁骨上淋巴结切除需要手术另做切口。可以考虑将其作为靶病灶，用于后线治疗疗效评估。此外，即使没有进行手术切除，也可以采用放疗进行控制。因此，上述患者并未进行锁骨上淋巴结清扫。通过锁骨上放疗加T-DM1治疗，取得肿瘤缓解。
三、 手术后进一步治疗方案如何决策？
众所周知，KATHERINE研究是目前唯一针对HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗后non-pCR患者显示生存获益的大型Ⅲ期研究。基于KATHERINE研究的结果，T-DM1是目前抗HER2新辅助治疗后仍有残存病灶的乳腺癌患者强化辅助治疗的标准治疗方案，为新辅助抗HER2靶向治疗后疗效欠佳患者的临床选择开辟了新的道路。严格来说，这例患者在新辅助治疗后进展，不属于KATHERINE研究入组标准——即新辅助治疗未达到pCR的人群。患者因未达到根治状态（锁骨上区淋巴结未清扫），T-DM1可被视为二线治疗。由于患者同时为激素受体阳性，因此也需要在辅助治疗阶段联合内分泌治疗。
徐兵河教授精彩总结
徐兵河教授最后总结表示，本例患者治疗过程非常规范。初诊ⅡB期HER2阳性乳腺癌，考虑新辅助治疗，选择EC-THP方案。由于EC方案2周期、THP方案4周期疾病进展，出现锁骨上淋巴结转移，分期转为IIIC期。既往认为ⅢC期乳腺癌属于晚期乳腺癌，统计显示此类患者5年生存率约50%。由此可见，此类患者中位生存期较晚期乳腺癌2~3年的生存期更长，有治愈机会。临床也应为这类患者争取治愈可能。
本例患者进行了手术，保乳、腋窝淋巴结清扫等手术 放疗，并联合T-DM1治疗。目前患者疗效令人满意。临床需要将目前有效方案继续应用，并继续观察。目前T-DM1已在国内获批上市并且已纳入医保谈判目录，相信越来越多的HER2阳性乳腺癌患者能够从强化辅助治疗方案中获益，未来HER2阳性新辅助治疗后疗效欠佳的患者临床上未被满足的需求将得到更好的解决。而患者为激素受体阳性乳腺癌，需要综合考虑内分泌治疗如芳香化酶抑制剂的应用。而对于绝经后的患者，预防性的双膦酸盐的应用同样可以考虑。由于本患者已有锁骨上淋巴结转移，所以要并注意密切随访复查，若患者两年内未出现疾病进展，后期复发风险会大幅降低。
此外，患者还可以尝试基因检测，评估是否合并一些基因变异，如PIK3CA突变，以便在今后的治疗中选择的能克服耐药的药物。
排版编辑：Awa