医保助力肺癌患者获益长生存，首个ALK二代抑制剂全线医保报销！
2020年年末医保谈判信息披露，共对162种药品进行了谈判，119种谈判成功，谈成药品平均降价50.64%[1]。另外据国家医疗保障局公布的信息显示，最新医保目录调整的执行日期已从2021年3月1日正式开始。
医保目录的调整是患者最关心的大事件，尤其是对肿瘤患者来说，一种药物是否纳入医保可能会影响到药物选择，甚至影响到治疗的疗效。等待了两个多月，我们终于迎来了好消息，其中就包括国内首个针对ALK阳性突变的二代靶向药物塞瑞替尼在新的国家医保目录价格中再降超过三成。更值得注意的是，塞瑞替尼的医保支付范围已经扩大到一线治疗，也就是说无论患者在二线使用，还是一线使用，都可以通过医保报销来降低经济负担，获得长久的生存获益。
2020最新全球癌症数据显示，肺癌在中国的发病率及死亡率位仍占据恶性肿瘤的第一位，其中高达85%以上的肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)[2]。2007年EML4-ALK融合基因首次在NSCLC患者中被发现，这是继EGFR-TKIs（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）之后，晚期NSCLC推开了另一扇靶向治疗的大门。ALK融合突变患者占NSCLC患者的3%-7%[3]，且在非吸烟的年轻人群中较为常见，确诊时大都已处于晚期。
PROFILE 1014研究证实，与标准含铂化疗相比，第一代ALK-TKI克唑替尼可明显延长患者的无进展生存时间[4]。但克唑替尼一线治疗后大多数肺癌患者在12个月左右会出现继发耐药[5]，疾病进展仍无法避免。此时，下一代ALK抑制剂的陆续登场，为ALK阳性NSCLC后续治疗提供了更多的“武器”。
2014年，FDA批准了塞瑞替尼用于此前接受过克唑替尼治疗后进展、或对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。2017年5月，塞瑞替尼被FDA批准用于一线非小细胞肺癌的治疗。与此同时，塞瑞替尼从二线治疗延伸到一线治疗的进阶升级持续进行中。
在ASCEND-8研究的设计中，对照组采用了750mg空腹模式，再加上两个试验组，一组是600mg，一组是450mg，同时600mg组和450mg组的服用方式是随餐服用。这种研究设计就是为了能清楚的知道，在450mg随餐服用时，塞瑞替尼一线治疗的疗效和安全性究竟如何。
ASCEND-8研究分析结果显示，198例初治患者接受塞瑞替尼一线治疗后，与750mg空腹组相比，塞瑞替尼450mg随餐组的疗效不但没有降低，反而有所提高，并且大大的减轻了相关副作用[6,7]。盲法独立审查委员会(BIRC)评估的 450mg随餐组和750mg空腹组的客观缓解率(ORR)分别为78.1%和75.7%[8]。
2018年5月，塞瑞替尼以450mg随餐的给药方式获得国家药品监督管理局(NMPA)批准进入中国，同时也是首个在国内上市的二代ALK抑制剂。同年10月，塞瑞替尼的二线治疗被纳入医保。2020年5月28日，基于ASCEND-8和ASCEND-4研究，NMPA正式批准塞瑞替尼(450mg)用于ALK阳性的局晚期/转移性NSCLC患者的治疗。
但是好消息不止步于此，2020年9月，欧洲肿瘤内科学（ESMO）年会上公布了ASCEND-8研究中74例亚洲人群(450mg随餐组,n=29;600mg随餐组;n=19;750mg空腹组,n=26)的亚组分析结果。数据显示，中位随访时间37.65个月，450mg随餐组的3年PFS率达到了58.9%，3年OS率达到了93.1%[9]。
进一步解读这两个数据我们就能发现，58.9%的PFS率就意味着有超过一半的患者活过了3年，且仍未出现疾病进展。而93.1%的生存率就意味着，几乎在所有参与该临床研究的患者中，有超九成的患者实际上已经活过了3年以上，结果令人鼓舞。在安全性方面，在450mg随餐组中仅有1例（3.4%）患者发生3/4级呕吐。
塞瑞替尼在亚洲人群长期生存数据的优异表现，为一线用药选择提供了重要依据。再加上2021年医保价格落地，中国的ALK阳性NSCLC患者在一线治疗上又多了一个值得期待且负担得起的选择。
相比驱动基因阴性的患者，驱动基因阳性的患者更容易发生脑转移。一项回顾性研究表明, ALK阳性NSCLC患者的2年及3年累计脑转移发病率分别为45.5%和58.4%[10]。尽管初治患者使用克唑替尼有效，有41.4%的NSCLC患者在接受克唑替尼治疗一年时出现脑转移[11]，说明了一代药的低血脑屏障渗透率可能已无法满足患者的治疗需求。
在2021年1月举行的第21届世界肺癌大会(WCLC)上，ASCEND-8研究公布了塞瑞替尼450mg随餐与750mg空腹治疗ALK阳性NSCLC患者疗效和安全性的最终分析结果[12]，其中塞瑞替尼450mg随餐对一线脑转移患者的治疗数据尤为突出。
BIRC评估基线有脑转移患者在450mg随餐组中的ORR为75.0%，疾病控制率(DCR)高达91.7%；750mg空腹组的ORR为52.4%，DCR为76.2%；
BIRC评估基线无脑转移患者在450mg随餐组中的ORR为79.6%，DCR为89.8%；750mg空腹组的ORR为84.9%，DCR为96.2%。
450mg随餐组无论基线是否有脑转移，均获得很好的缓解率和疾病控制率。而在出现脑转移的患者中，塞瑞替尼450mg随餐较750mg空腹服用是更为理想的给药方式。
纵观塞瑞替尼的临床研究，无不是为了解决这两个问题在积极探索，一是解决临床急需的脑转移的治疗，另一个就是降低不良反应的实际性问题。同时在医保保障下，进一步减轻患者的经济压力。塞瑞替尼未来还有哪些惊喜，我们一起期待。
声明：
本文旨在传递医药前沿信息和研究进展，不构成对任何药物的商业推广或对诊疗方案的推荐。本文提及的部分药物和/或适应症尚未在中国获批，相关临床研究可能缺乏中国患者的数据，资料中的相关数据由受访专家提供。本资料中所涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。
参考来源：
1.国家医疗保障局官网：http://www.nhsa.gov.cn/art/2020/12/28/art_14_4221.html
2.原发性非小细胞肺癌诊疗指南（2020年版）
3.The ALK inhibitor ceritinib overcomes crizotinib resistance innon-small cell lung cancer. Cancer Discov. 2014 Jun;4(6):662-673. doi:10.1158/2159-8290.CD-13-0846. Epub 2014 Mar 27.
4.SOLOMON B J, KIM D W, WU Y L, et al. Final overall survival analysis from a study comparing first-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-mutation-positive non-small cell lung cancer［J］. J Clin Oncol, 2018, 36(22): 2251-2258.
5.N Engl J Med 2014；370：1189-1197 DOI：10.1056 / NEJMoa1311107
6.SORIA J C, TAN D S W, CHIARI R, et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALKrearranged non-small cell lung cancer (ASCEND-4): arandomised, open-label, phase 3 study［J］. Lancet, 2017,389(10072): 917-929
7. Cho BC et al. J Thorac Oncol. 2017 Sep;12(9):1357-1367.
8. Cho BC et al. J Thorac Oncol. 2019 Jul;14(7):1255-1265.
9.Cho et al. Efficacy and safety of ceritinib 450 mg-fed vs 750 mg-fasted in Asian patients (pts) with ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC) in the ASCEND-8 trial. 2020 ESMO Abs 1348P.
10.Rangachari D, Yamaguchi N, VanderLaan PA, et al. Brain metastases in patients with EGFR-mutated or ALK-rearranged non-small-cell lung cancers[J]. Lung Cancer, 2015, 88(1): 108-111.
11.Peters S, Camidge DR, Shaw AT, et al. Alectinib versus crizotinib in untreated ALK-positive non-small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med, 2017, 377(9): 829-838. DOI:10.1056/NEJMoa1704795
12.2020WCLC
责任编辑：觅健科普君