奥希替尼耐药后对策

尽管奥希替尼（osimertinib）在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中取得了令人鼓舞的结果，但由于治疗选择压力和NSCLC的固有异质性，耐药性最终还是会出现。患者体内的异质性，以及多重耐药机制的共同发生，成为制定有效治疗策略以对抗肿瘤进展的主要挑战。值得注意的是，癌基因依赖性NSCLC的克隆进化会在空间（原发肿瘤和转移之间）和时间（治疗失败后）上产生不同的分子畸变，导致分子抵抗机制的复杂性。

第一代EGFR-TKI（表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂）

奥希替尼治疗期间T790M突变的丢失通常会导致治疗失败。在这种情况下，由于存在原始驱动因子EGFR突变，使用第一代EGFR-TKI重新治疗患者可能是可行的。然而，正如其他报道所描述的那样，T790M的缺失可能伴随着其他抗性机制的出现，如MET扩增和KRAS突变——在这种情况下，第一代EGFR-TKI并不有效。

第四代EGFR-TKI

鉴于EGFR C797S是T790M阳性奥希替尼耐药NSCLC患者中最常见的三级突变，克服该突变是许多试验的焦点。为此，第四代EGFR-TKI被开发出来，以成功靶向C797S突变EGFR。

其中，EAI045是一种EGFR变构抑制剂，当与抗EGFR抗体西妥昔单抗（cetuximab）联合应用时，对C797S-T790M-L858R三重突变细胞具有疗效。但是，对C796S-T790M-ex19del三重突变细胞无效，因为与C797S-T790M-L858R变体相比，其变构口袋的结构不同。

JBJ-04-125-02是一种新型EGFR变构抑制剂，在体内外均可抑制EGFR C797S-T790M-L858R信号传导。JBJ-04-125-02与奥希替尼联用比单独使用任何一种都更有效。

布加替尼（brigatinib）是一种新型的双靶点ALK-EGFR抑制剂，在体内外对C797S-T790M-ex19del三重突变细胞均有抑制作用。另一项试验还表明，布加替尼、奥希替尼和血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂贝伐单抗（bevacizumab）联合使用能有效治疗L858R-T790M-cis C797S EGFR三重突变的肺腺癌。

中国正大天晴药业集团研发的第四代口服EGFR靶向药TQB3804的前期实验结果显示，对于因C797S突变而耐药的患者，四代靶向药TQB3804具有良好疗效。

阿法替尼和吉非替尼

在罕见的EGFR二级突变（如L718Q和L844V）与EGFR激活突变同时存在的情况下，临床前试验已经证明了阿法替尼（afatinib）和吉非替尼（gefitinib）在没有T790M突变的情况下的有效性。类似地，临床前试验表明，二级EGFR L718V突变可使患者对奥希替尼产生耐药性，但仍对EGFR抑制剂阿法替尼敏感。

联合疗法

考虑到奥希替尼的耐药通常涉及多种机制，例如替代细胞通路的激活或异常下游信号传导，基于奥希替尼的联合疗法正在被广泛研究（见图片）。在EGFR突变NSCLC的临床前模型中研究了奥希替尼与培美曲塞（pemetrexed）或顺铂（cisplatin）的联合应用。此外，初步结果表明，在奥希替尼治疗的基础上增加铂类化疗对接受过EGFR-TKI治疗的患者具有良好的耐受性。

卡铂/依托泊苷联合奥希替尼治疗伴有RB1和TP53改变的EGFR突变患者的1期试验（旨在预防SCLC转变）正在进行中（NCT03567642）。考虑到在第一代TKI中加入化疗对EGFR突变NSCLC患者进行一线治疗所产生的积极OS结果，需要在相同的临床环境下进行探索奥希替尼联合化疗的随机试验。

MET扩增/突变是一种常见的奥希替尼旁路耐药机制，c-MET抑制剂（如克唑替尼[crizotinib]）与奥希替尼联合使用对携带MET扩增的EGFR突变型NSCLC患者有效。在一例患者中报告了在克唑替尼治疗后同时发生二级MET突变后，奥希替尼联合卡博替尼（cabozantinib）展现出临床益处。

临床前证据表明，MEK抑制剂司美替尼（selumetinib）与奥希替尼联合使用是防止奥希替尼耐药的一种策略。此外，在Suzawa等人的一篇论文中，克唑替尼和奥希替尼的联合应用是一种成功的治疗策略，成功治疗了一个EGFR L858R+T790M突变患者中出现的获得性MET外显子14跳跃。

奥希替尼联合曲妥珠单抗-emtansine（trastuzumab-emtansine，单克隆抗体曲妥珠单抗[Herceptin]与细胞毒素剂DM1的偶联物）被报告可以克服携带HER2扩增的T790M阳性EGFR突变NSCLC细胞系的奥希替尼耐药。

类似地，奥希替尼联合靶向其他下游通路的药物（如BRAF抑制剂或AXL抑制剂卡博替尼）构成了克服奥希替尼耐药性的一种良好策略，但目前还缺乏关于这些方法有效性的临床证据。

目前有许多将奥希替尼与一种或多种激酶抑制剂联合使用的临床试验正在进行。TATTON试验（NCT02143466）正在研究奥希替尼联合沃利替尼（savolitinib，c-Met抑制剂）或司美替尼（MEK1/2抑制剂）在EGFR靶向治疗后出现疾病进展的患者中的疗效。在同一个试验中，奥希替尼和免疫检查点抑制剂德瓦鲁单抗（durvalumab）的联合应用在TKI治疗前和TKI未治疗患者中均显示出令人鼓舞的疗效，但由于肺毒性的增加，已停止该组的招募。

由于阿司匹林（aspirin）在降低AKT磷酸化方面的作用，奥希替尼与阿司匹林的联合试验也在进行中（NCT03532698）。其他试验正在探索奥希替尼联合贝伐单抗（bevacizumab，NCT03133546）、Bcl-2抑制剂navitoclax（NCT02520778）和mTorc1/2抑制剂sapanisertinib（NCT02503722）的疗效。由于对奥希替尼的耐药机制也可能涉及细胞周期的失调，因此正在研究奥希替尼与CDK 4/6抑制剂的组合（NCT03455829）。

交替给药方案

靶向疗法（如TKI）的主要局限性之一是肿瘤反应不持久，不可避免地会产生耐药性。然而，人们已经认识到，癌细胞获得耐药性也使它们对替代药物更加敏感，这种现象被称为“并生敏感性”。这种顺序或交替方法可以用于EGFR突变型NSCLC。在用一种TKI进行初步治疗后，可以用第二种TKI清除耐药细胞，然后细胞群会对第一种TKI再次敏感。其他研究人员指出，交替给药方案可能优于间歇给药方案，其可以选择性地靶向药物敏感和耐药的癌细胞群，并建立平衡。

最新发现

最近，德克萨斯大学安德森癌症中心和Navire制药公司附属公司BridgeBio Pharma的临床前研究发现，新型SHP2抑制剂IACS-13909可能能够克服NSCLC的奥希替尼耐药机制。IACS-13909是一种选择性变构SHP2抑制剂，由Navire Pharma和MD Anderson治疗发现部门联合开发。SHP2是一种作用于下游通路的蛋白质，是MAPK信号通路完全激活的“必需品”，而MAPK信号通路可以促进肿瘤的生长、增殖和存活。

参考文献：

https://www.nature.com/articles/s41416-019-0573-8#Tab1

Sun Y, Meyers, BA, Czako B, et al: Allosteric SHP2 inhibitor IACS-13909 overcomes EGFR-dependent and EGFR-independent resistance mechanisms towards osimertinib. Cancer Res. September 14, 2020 (early release online)