靶向治疗为不同亚型的R/R MZL提供了新的治疗选择

边缘区淋巴瘤(MZL)是一种异质性B细胞非霍奇金淋巴瘤，基于其病因和临床表现，因此，对这些疾病的治疗因亚型而异。在2020年NCCN虚拟大会：血液恶性肿瘤上介绍了边缘区淋巴瘤(MZL)的标准和新兴治疗方案。

标准疗法已在MZL的多个亚型中设定为一线治疗，并采用了涉及部位的放射疗法(ISRT)和抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗（rituximab ，Rituxan）。过去，很少有研究专门针对MZL患者，然而，正在研究使用靶向疗法的新方法，并且在治疗MZL患者亚组方面显示出了希望。

MZL亚型的标准化疗法

一般来说，对于跨亚型的局部疾病，标准治疗包括放射疗法（ISRT），尤其是MALT淋巴瘤。对于晚期疾病或淋巴结转移的患者，治疗通常包括化学免疫治疗，包括烷基化化疗药物和利妥昔单抗，或利妥昔单抗单药治疗。另外，对于幽门螺杆菌和胃MALT淋巴瘤患者，如果没有根除反应，或者也有t（11；18），则建议加用ISRT或利妥昔单抗。

#01

对于晚期或复发/难治性非胃MALT淋巴瘤患者，化疗免疫治疗比单纯化疗更有效。西班牙的一项2期研究，采用反应适应疗法苯达莫司汀(Bendamustine)和利妥昔单抗（rituximab）治疗MALT淋巴瘤患者进行了4 - 6个周期的治疗。2年后，这些患者的无进展生存率(PFS)为96%，4年后为93%。

该方案对3级或3级以上的感染也有良好的耐受性，包括7例巨细胞病毒感染的2例。最常见的3/4级不良事件是淋巴细胞减少(33%)、中性粒细胞减少(20%)和白细胞减少(5%)。

#02

淋巴结MZL患者同样受益于ISRT治疗局部疾病和化疗免疫治疗晚期疾病。然而，对于老年人或身体不适的患者，NCCN指南建议每周375 mg/㎡单药利妥昔单抗治疗，共4剂。但是，Smith博士建议对3期RESORT/ECOG E4402研究结果有反应的患者，考虑延长给药剂量。

在试验中，对每周服用利妥昔单抗有反应的MZL和小淋巴细胞淋巴瘤患者随机分为两组：每3个月维持一次单剂量的利妥昔单抗维持治疗，直到治疗失败或在进展时每周再服用4次。MZL患者的客观缓解率(ORR)为52.1%。维持利妥昔单抗组治疗失败的中位时间为1.4年，首次细胞毒性治疗的中位时间未达到，而再治疗组的中位时间分别为4.8年和6.3年。

#03

单药利妥昔单抗对脾MZL也有效，甚至可能优于单纯脾切除术。一项对利妥昔单抗或利妥昔单抗联合化疗治疗的脾MZL患者的回顾性分析显示，利妥昔单抗单独治疗的90%的患者出现完全反应，而利妥昔单抗联合化疗患者，79%出现完全反应。此外，仅用利妥昔单抗治疗的3年无病生存率为79%，而仅用脾切除术后的无病生存率为29% ，利妥昔单抗联合化疗的比例为25%。

但是，如果患者出现复发或转移的风险，脾切除术仍然是必要的。

靶向治疗为复发/难治性疾病提供了可能

病理生物学研究表明，利用来那度胺 (Revlimid， lenalidomide)调节微环境，并通过BTK抑制剂和PI3K抑制剂激活B细胞受体来治疗MZL。这些药物中的每一种都显示出治疗MZL的潜力。

Ibrutinib (Imbruvica，伊布替尼)是第一代BTK抑制剂，是FDA批准的第一个治疗复发/难治性MZL患者的BTK抑制剂，这些患者之前至少接受过一次基于抗CD20的治疗。

#01

在一项被批准的关键性试验中，招募了63名曾接受过所有亚型MZL治疗的患者，每天一次口服560mg伊布替尼，直到疾病进展或不可接受的毒性。在60例可评估的患者中，客观缓解率为48%，中位反应持续时间(DOR)未达到，中位无进展生存期为14.2个月。

大部分有反应的患者有结外疾病。脾MZL患者的中位无进展生存期为19.4个月，而MALT 边缘区淋巴瘤患者为13.8个月，淋巴结MZL患者为8.3个月。

#02

来那度胺常与利妥昔单抗联合使用。治疗时间从8个月到12个月不等，或者直到达到完全反应。该制剂的毒性与其他疾病一致，尤其是3/4级中性粒细胞减少症和常见的低级别皮疹、贫血和感染病例。

在来那度胺和利妥昔单抗与单药利妥昔单抗治疗复发/难治性惰性淋巴瘤的3期AUGMENT试验中，特别是在MZL患者中，联合治疗的客观缓解率为65%，而单药治疗为44%。联合治疗的中位无进展生存期、无事件生存期、总生存期和反应持续时间均优于单药利妥昔单抗。

尽管这不是一个完美的研究，但NCCN指南还是推荐联合使用来那度胺和利妥昔单抗作为MALT淋巴瘤和其他MZL亚型患者的潜在治疗选择。

包括idelalisib (Zydelig，艾代拉里斯)、copanlisib (Aliqopa，库潘尼西)和duvelisib (Copiktra，杜韦利西布)在内的PI3K抑制剂，在治疗复发/难治性疾病的患者中显示出了潜力，尽管尚未获得批准。但是，这3种治疗方案都被纳入NCCN指南，作为2种治疗方案后对复发/难治性疾病患者的潜在治疗选择。

Copanlisib（库潘尼西）的反应最高。在2期CHRONOS-1试验中，接受copanlisib治疗的23名MZL患者中，客观缓解率为78%。在有反应的患者中，中位无进展生存期为24.2个月，中位反应持续时间为17.4个月。

由于它们击中的异构体不同，根据不同的脱靶效应来选择这三种药物。copanlisib（库潘尼西）典型的不良反应包括疲劳、高血糖和腹泻。另外，duvelisib（杜韦利西布）则为中性粒细胞减少、恶心以及腹泻和疲劳，而idelalisib（艾代拉里斯）与中性粒细胞减少，腹泻，结肠炎和ALT（谷丙转氨酶）/AST（谷草转氨酶）增加有关。

参考资料：

https://www.targetedonc.com/view/targeted-therapies-offer-new-treatment-options-for-r-r-mzl-across-subtypes