抗血小板药物的是是非非
前言：抗血小板药物对于神经内科的医生来讲，人人皆知，但是你懂得更多的相关问题吗，比如何时双抗，具体时间，获益比率，以及不良反应。本次微文由来自天津静海区医院的张琪老师高度概括总结，内容具体实用，是全面深入掌握抗血小板药物不可多得的微文。
既往推文：缺血性卒中抗栓治疗偶遇手术
在缺血性卒中一级预防中，是否服用抗血小板药物争议不断，就不趟雷了，还是关注一下二级预防中的一些问题，本文仅涉及阿司匹林和氯吡格雷这两种常用药物。
二级预防中应用抗血小板药物治疗多少患者能获益？
BMJ上汇总了287项关于抗血小板药物的随机对照研究，总结135000 例患者。其中22项研究包含了23020例缺血性卒中患者，平均 29 个月的抗血小板药物治疗后，每 1000 个患者中，能够获益的患者数为 36。规律抗血小板药物治疗患者的复发率为 17.8%，不抗血小板治疗患者的复发率为 21.4%。似乎获益并不高，但临床中停用抗血小板药物复发梗死患者并不少见，甚至出现严重脑血管疾病，规律足量服用还是明智之选。
二级预防中抗血小板药物剂量问题？
氯吡格雷应用剂量争议不大，看看阿司匹林应该怎么用。2018版本中国急性缺血性脑卒中诊疗指南如是说：“对于不符合静脉溶栓或血管内取栓适应证且无禁忌证的缺血性脑卒中患者应在发病后尽早给予口服阿司匹林160-300mg/d治疗（I级推荐，A级证据）。急性期后可改为预防剂量（50-300mg/d）”。同时2018版本指南对于急性期定义有所更新，一般指发病后2周内，轻型1周内，重型为1个月。指南写的很明确，真实世界您如何选用？《柳叶刀》发表一篇文章指出，体重决定阿司匹林的用量，75-100mg/天，对于体重在50-69千克的人群获益最大；体重大于70千克的人群，应用大剂量阿司匹林（300-500mg/天）获益更大。
单抗还是双抗？
借用天坛医院赵性泉主任总结的缺血性卒中使用双抗的十种情况：1.TIA（ABCD≥4）、脑梗死（NIHSS≤3）24小时内、大动脉/小动脉；2.30天内症状性颅内动脉狭窄（70-99%）；3.不适宜抗凝的房颤患者；4.6个月内非致残性脑梗死或TIA合并主动脉弓斑块者（≥4mm）或移动血栓/斑块；5.颈动脉和椎动脉颅外段夹层；6.7天内症状性颅内外大动脉狭窄，TCD微栓子信号阳性（动对动栓塞）；7.阿司匹林临床抵抗患者合并糖尿病、周围动脉血管病等高危因素过渡到氯吡格雷的患者；8.颈动脉支架植入；9.近期心梗；10.近期冠脉支架。除了这十种情况就是单抗呗！
双抗多长时间？
中国卒中学会《症状性颅内外动脉粥样硬化性大动脉狭窄管理规范》提到基于研究，下列几种情况，可考虑进行双联抗血小板治疗：①症状性颅内外狭窄，具有卒中高复发风险（ABCD2≥4分）的急性非心源性TIA或轻型缺血性卒中（NIHSS≤3分），24h内可给予：氯吡格雷300mg负荷+阿司匹林150-300mg负荷（第1天），氯吡格雷75mg/d+阿司匹林100mg/d（第2-21天），氯吡格雷75mg/d（第22-90天）（B级证据，IIa类推荐）。②发病7d内症状性颅内外大动脉狭窄且经颅多普勒超声监测发现有微栓子信号的患者，包括缺血性卒中（NIHSS≤8分）或TIA，可给予氯吡格雷（300mg负荷量，继以75mg，qd）+阿司匹林（75-160mg，qd），疗程7d（B级证据，IIa类推荐）。③发病30d内症状性颅内动脉狭窄，狭窄率70%-99%，可给予阿司匹林325mg，qd+氯吡格雷75mg，qd持续90d（B级证据，I类推荐）。
单抗应用时间目前还有争议，出现过缺血性卒中是否一直应用目前还没有明确答案。
抗血小板药物联合应用问题？
氯吡格雷代谢为活性产物需要经过CYP450（细胞色素酶）中的多种酶参与，因此可能会受到各种诱导剂或抑制剂的影响。在所有的酶中，CYP3A4/5和CYP2C19最为重要。缺血性卒中常用药物中，他汀类会影响CYP3A4，质子泵抑制剂会影响CYP2C19。不过，好在目前认为大多数他汀与氯吡格雷联用并不会增加心血管事件风险。而质子泵抑制剂与氯吡格雷联用，则一直是比较有争议的事情。常用的PPI一共有5种：奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑与雷贝拉唑，其中奥美拉唑与它的左旋异构体埃索美拉唑对于CYP2C19的影响最大，兰索拉唑也存在一些影响，雷贝拉唑本身没有影响但代谢产物可能影响CYP2C19，所有泮托拉唑是最佳选择。
血小板减少症怎么应用抗血小板药物？
血小板减低患者，如果需要应用抗血小板药物，先应寻找血小板减少的病因，针对原发病进行治疗。如果是服用抗血小板药物过程中出现血小板减低，要除外药源性血小板减少症可能，一般停用该药物1周血小板计数可以恢复。服用抗血小板药物导致血小板减低的情况并不常见，CURE研究表明，氯吡格雷和阿司匹林合用并不导致血小板减少的发生率增加，但如果抗血小板过程中出现血小板快速、严重减低同时合并出血性事件，特别是颅内出血应考虑及时终止抗血小板治疗。
一般认为血小板计数低于30×109/L时，患者抗血小板和抗凝治疗是禁忌的，这时应暂停抗血小板治疗，积极进行病因查找和处理，如对于特发性血小板减少症患者通过输注血小板、免疫治疗等方法适当提升血小板水平以增加对抗血小板治疗的耐受性，减少出血风险。而血小板计数≥50×109/L是抗血小板治疗较为安全的范围，也有文献数据表明，在血小板计数高于30×109/L、且无活动性出血时，应用双联抗血小板药是相对安全的。要强调的是，对于血小板减少症患者抗血小板治疗的风险评估，应侧重于对血小板功能的评价而不是仅看重血小板计数。
抗血小板药物与消化道出血？
用药前应该明确患者既往服药史、消化道出血史、根治幽门螺杆菌感染、高龄患者避免双抗或选择氯吡格雷50mg qd等。服药过程中避免服药其他非甾体抗炎药（NSAIDS）、 华法林等抗凝药、糖皮质激素、维生素B1（维生素 B1 可促进阿司匹林分解）等。服药前和服药期间进行检查，在用药前最好先查血：如红细胞、血小板、出凝血时间，期间如患者有上腹不适，应及时检查，或停药。正在服用阿司匹林出现消化道出血，恢复抗血小板药物首选阿司匹林＋质子泵抑制剂，不是换用氯吡格雷。服用抗血小板药物剂型、剂量选择，服用时间对于预防消化道出血也很关键。
什么时候服用抗血小板药物？
阿司匹林普通制剂餐后服用，阿司匹林肠溶片空腹服用，氯吡格雷片餐后15分钟服用。不必纠结早晨、上午或晚上服用，只要固定一个时间段，坚持每日服用，两个药物半衰期足可以保证疗效。
服用抗血小板药物前需不需要基因检测？
氯吡格雷抵抗研究较多，北京阜外心血管医院2017 年发表了一项涉及2万名患者的氯吡格雷个体化用药研究，初步验证了氯吡格雷不良代谢型占比中国人群 13.54%，并发现基因对药效确实有影响，这与美国FDA的声明相符，所有真还是有必要查一下基因，目前最大阻力在价格和开展该项检查医疗机构较少。
如何预测抗血小板药物出血风险？
预测严重出血的S2TOP-BLEED 评分（来自多变量 Cox 回归模型）
根据患者临床特征评估 S2TOP-BLEED 评分列表中每一栏分值，除了年龄相关的项目外，将其他所有项目分值想加得总分，再将总分代入风险分布图中，得到不同年龄段严重出血事件的发生风险。
总之在预防疾病和减少副作用之间平衡才是我们应该面对的，让患者不复发有质量生活是共同最求目标。
新书链接：脑卒中诊疗王拥军2019观点