硬皮病免疫微生态调节治疗的新理念
肠道免疫微生态治疗是风湿病治疗的新理念，是经过山医大二院医务人员三十多年临床实践总结出来的。近四年来，我科相关方面的研究已经在国际顶级学术会议投稿200多篇，大会发言30多次，壁报100多篇，SCI文章50多篇，获得省政府136兴医工程一个亿的资金支持，被列为山西省的领军学科，我们还创立了“免疫微生态学科”，撰写了《免疫微生态学》专著，中国工程院樊代明院士为专著写了序，全国著名风湿病专家北大人民医院栗占国教授也为专著写了序，对免疫微生态学的发展给予了充分肯定并寄予厚望。这个理念的应用降低药物副作用，减少了感染的机会，大大减少了死亡率。虽然起效较慢，但是相对是一个病因治疗，加上免疫筛查和甲烷氢检测项目保障，可以精确指导药物的使用，甚至停用药物治疗，减少药物给病友带来的损害，减轻经济负担，提高生活质量，为广大风湿病患者造福。为了使广大病友更好的理解我们的治疗方案，配合医生共同面对疾病，我们将各种风湿病免疫微生态调节治疗各种风湿病的方法发给大家，目的是让广大病友更好的认识疾病，理解我们的治疗方案，积极配合治疗，早日康复。山西医科大学第二医院风湿免疫科李小峰
硬皮病是以皮肤紧硬为特征的系统性自身免疫性疾病。而混合性结缔组织病是以手指皮肤发紧，像腊肠一样，手指变白变紫，有雷诺现象，还可有肺、心甚至肾脏损害为特征的自身免疫性疾病，上述两病发病原因未明，有一定的遗传背景，在肠道微生态紊乱及其它环境因素的影响下导致机体免疫功能紊乱，最终发病，目前没有根治的方法。
就目前对系统性硬化症及混合性结缔组织病的最新认识，肠道微生态的紊乱可导致机体免疫功能失衡，是Treg细胞减少，免疫耐受缺陷的主要原因。调节肠道微生态平衡和纠正免疫耐受缺陷是治疗系统性硬化症及混合性结缔组织病的关键，因此通过甲烷氢呼气试验了解小肠异常细菌生长、宏基因组检测肠道菌群以及免疫筛查检测机体的免疫功能状况十分重要，还有未来开展的基因检测等是我们能够精准治疗系统性硬化症及混合性结缔组织病的必要条件。
早期、正确、精准的治疗能使绝大多数病人病情得到有效控制，虽然不能治愈，但就目前的治疗方法和策略完全能够达到没有症状，使硬皮病变不进展或部分恢复，雷诺现象消失，保护脏器的功能，改善患者的生活质量，带病生存的目的。（即终身伴随性疾病）
治疗目标：
1、部分逆转病情
炎性指标正常、肠道微生态平衡、甲烷氢呼气试验值正常及免疫平衡
2、阻止疾病进展
炎性指标正常、肠道微生态平衡、甲烷氢呼气试验值正常及免疫平衡
治疗特色：
“免疫调节（调节Th17/Treg平衡）”
“调节肠道微生态平衡”
治疗方案：
强化治疗——是基础
长期平衡——是灵魂
一、强化治疗（在最短的时间内达到上述目标）
1、激素 强的松、地塞米松、得宝松、甲强龙等
特点：是桥治疗很好的手段，尤其地塞米松可以诱导Treg细胞的生成，有利于免疫平衡调节，价格便宜但要承担较多药物的副作用，大剂量强化小剂量维持，尽早停药。
2、生物制剂
益赛普、强克、恩利、类克、修美乐和雅美罗等；
特点：迅速缓解病情，副作用小，是目前治疗中最好的选择，但价格较贵，部分患者可能无效，如果经济条件允许，可长期应用。
3、静脉丙种球蛋白
特点：免疫抑制起效快，可以诱导Treg细胞的生成，有利用于免疫平衡的调节，同时增加患者抗病毒能力。常用于危重患者，如重要脏器损害、机体体液免疫功能低下和血小板显著减少者。
4、免疫吸附和血浆置换
特点：起效快，短期内可清除血液中的的自身抗体及其它致病因子，是诱导缓解中的重要措施，是危重患者如重要脏器损害、机体免疫功能低下和血小板显著减少等的有效措施，往往起到至关重要的作用，可用于妊娠前和妊娠期的疾病控制，不影响妊娠。
二、维持平衡（在治疗达标后维持长期临床缓解）
主要的治疗策略和步骤
（一）改变生活方式是治疗基础
健康饮食 持久锻炼 充足睡眠
饮食调节是治疗的根本
正常情况下机体的的肠道菌群处于平衡状态，当过多食入碳水化合物可导致有害菌过度生长，而摄入膳食纤维可以促进益生菌生长，因此减少主食、甜食和含淀粉较高的食物如土豆、红薯、粉条摄入量，同时增加各种蔬菜摄入量，是维持肠道微生态平衡的重要措施。功能食品的补充也相当重要，可以更精准补充维持免疫微生态平衡所需的物质。
强调锻炼就是治疗，是维持长期缓解，减少用药甚至停药，延长生命的必要措施。
（二）调节肠道菌群平衡是必要环节
补充益生菌是必要的手段， 肠道益生菌可发酵膳食纤维而生成短链脂肪酸（SCFA），主要是醋酸、丙酸和丁酸，促进Treg细胞的增殖及活性，有助于调节Th17/Treg细胞平衡。
补充益生元可有效提高益生菌的数量和质量，从而调节肠道菌群，影响机体免疫功能状态，诱导和恢复免疫耐受，达到控制疾病的目的。由于益生菌和益生元属于食品级，没有太多副作用。
1、益生菌
活菌王、金双歧、御热丸、酪酸梭菌和凝结芽孢杆菌等。
2、益生元
（1）益清元
含有膳食纤维和低聚果糖，可促进肠道益生菌的生长。
（2）轻燃MCT咖啡
含有丰富的膳食纤维有利于肠道益生菌的生长。
3、抑制菌肠道细菌生长的药物
（1）利福昔明
肠道不吸收抗生素，在小肠内消灭过度生长的细菌。
（2）洛伐他汀
除了降血脂外还可以消灭肠道中过度生长的细菌。
（三）调节免疫平衡是治疗的关键环节
促进Treg细胞生长和抑制Th17生长的药物主要有：
白细胞介素-2、西罗莫司、维Ａ酸、洛伐他汀 、二甲双胍、骨化三醇、辅酶Q10、硫辛酸和胸腺肽等。
特点：可以体内诱导Treg细胞的生成，调节Th17/Treg细胞平衡，恢复免疫耐受达到控制疾病的目的，副作用小，有可能使疾病长期缓解，是目前国内外最好的治疗理念。
（1）雷帕霉素
主要是抑制mTOR 受体的活性，抑制Th17 生长的同时促进Treg 细胞生长，是一个双向免疫调节剂，二甲双胍有和雷帕霉素类似的作用机制，也在临床应用上取得了很好的疗效，比起免疫抑制剂副作用不大，有抗衰老的作用。
（2）维Ａ酸
是从树突状细胞（DC）水平发挥调节作用，抑制Th17细胞生长，促进Treg细胞生长，纠正免疫耐受缺陷。
（3）骨化三醇
可以调节Th17/Treg细胞平衡，同时具有协助钙吸收，防止骨质疏松的作用。
（4）硫辛酸和辅酶Ｑ10
具有抗氧化作用，通过改变氧化压力来调节Th17和Treg细胞的平衡。
（5）胸腺肽
具有非特异的促进淋巴细胞生长的作用，对淋巴细胞普遍减少，或Th17细胞和Treg细胞均减少的情况下配合上述免疫调节药物起作用。
（6）白介素-2
是淋巴细胞生长因子，可以促进淋巴细胞的生长，尤其是促进Treg细胞的生长，常用于Treg细胞减少的患者，但维持时间不长。
（7）轻燃MCT咖啡
MCT（中链甘油三酯）是通过专利技术制备的，还有左旋肉碱等成分均可加速皮下脂肪和内脏脂肪的分解代谢。在脂肪分解代谢过程中间接抑制炎性细胞生长，促进Treg细胞生长，控制慢性炎症过程。
（8）益清元
含有花青素、倒捻子素和维生素C等具有较强的抗氧化能力，同样可以通过改变机体氧化应激通路调节Th17和Treg细胞平衡。
（9）御热丸
含有天然的淀粉酶阻断剂，可以延缓和减少糖的吸收，通过影响淋巴细胞糖酵解代谢途径，抑制Th17细胞生长，促进Treg细胞生长，获得国家专利认证。
（10）洛伐他汀
有抑制Th17细胞生长，促进Treg细胞生长的作用。
（四）对症治疗是重要环节
这些对症治疗药物能快速缓解症状， 改善患者的生活质量， 在治疗过程中是必不可少的。但这些药物不是从病因上治疗疾病，长期使用会出现平台期，很难达到疾病持续缓解，同时考虑到副作用和患者经济负担问题，因此只能作为过渡治疗，不宜长期使用。
1、 类固醇类药物
强的松、甲泼尼龙、地塞米松、复方倍他米松注射液
硬皮病时，小剂量激素的维持要有很长一段时间，如强的松10mg/日要维持数年，可以使发硬的皮肤逐步变软，有的皮肤附属器也可以恢复。
2、 生物制剂
阿巴西普、托法替布、肿瘤坏死因子拮抗剂、白介素-6拮抗剂、IL-17拮抗剂等
这些对症治疗药物能快速缓症状，很难达到疾病持续缓解，同时考虑到副作用和患者经济负担问题，因此只能作为过渡治疗，不宜长期使用。
随诊计划：
严密随访是治疗硬皮病是否成功的关键，肠道微生态和免疫学评估是必要的，可以减少感染和其它意外的发生，保障长期缓解。患者应2-3月随诊一次，每次就诊需进行必要的化验检查，病情控制后最长半年应当随诊一次。每次应当检查的项目见表。
注意事项：
一、功能锻炼
强调锻炼就是治疗，是维持长期缓解，减少用药甚至停药，延长生命的必要措施。
二、减肥
肥胖可以使机体瘦素水平升高，抑制和减少Treg细胞的功能和数量，最终导致免疫功能异常和免疫耐受缺陷，是疾病加重不易控制的一个重要原因，因此减肥就是治疗。
三、要有充足的睡眠，避免长期熬夜。
四、有生育需求的女性患者，应停用免疫抑制剂半年后才能妊娠，妊娠全过程要严密随访。
硬皮病的脸