王若光教授专题之[用药安全](48)伊曲康唑
病例来源
2019.3.22
湖南生殖内分泌与产前诊断(一)群
提问
一医生提问:
王老师你好,打扰了,请问月经前一周吃了伊曲康唑,后来发现怀孕了,患者41岁了,这个胎儿可以要吗?
王若光-若光医学研究中心
伊曲康唑为FDA妊娠分级:C类
对于孕妇,只有在疾病危及生命且潜在利益大于对胎儿的潜在危害时,方可使用伊曲康唑制剂。使用伊曲康唑的育龄妇女,建议应采取安全避孕措施,直至治疗结束后的下一个月经周期。
动物研究显示伊曲康唑有生殖毒性
孕妇使用伊曲康唑的资料有限。据目前该药上市后报告,有先天性畸形的病例报告,包括骨胳、泌尿生殖道、心血管和眼部畸形以及染色体异常和多发性畸形。但这些病例与伊曲康唑的必然相关性尚未明确建立。
根据据在妊娠期三个月内使用伊曲康唑(多为短期治疗外阴阴道念珠菌病)的流行病学资料,与未使用任何已知致畸药物的对照组相比,伊曲康唑未显示会增加畸形。
在毒理实验中,尚无证据表明接受伊曲康唑的治疗对生殖能力有原发影响。在对大鼠和小鼠进行的大剂量研究中,可观察到与剂量相关的母体毒性、胚胎毒性、致畸性。大鼠的畸形包括主要骨胳缺陷,小鼠的畸形包括脑膨出和巨舌症。在长期给药的幼犬中,观察到骨密度降低。在对大鼠进行的3 项毒理学研究中,伊曲康唑可引起骨骼缺陷,包括骨板活动度降低、大骨骼密质区变薄和骨骼脆性增加。
伊曲康唑药代动力学:伊曲康唑的吸收良好,口服后2 - 5 小时内可达血浆浓度峰值。伊曲康唑主要在肝脏代谢,生成多种代谢产物。主要代谢产物为羟基伊曲康唑,其血浆浓度为原形药物的2 倍。
伊曲康唑半衰期
伊曲康唑单剂量的半衰期约为17小时,重复剂量的半衰期增至34-42小时。伊曲康唑的药代动力学不呈线性,因此重复给药后可出现血浆中药物蓄积。口服给药后15日内可达稳态,血药浓度峰值分别为0.5μg/ml(一日1次、一次100mg)、1.1μg/ml(一日1次、一次200mg)和2.0μg/ml(一日2次、一次200mg) 。
治疗停止后,伊曲康唑的血浆浓度在7日内下降至几乎无法测得。
由于肝脏代谢的饱和机制,伊曲康唑的清除率可随剂量升高而降低。伊曲康唑以无活性的代谢产物经尿(约35%)和粪便(约54%)排泄。
分析与建议:此病例从服用时间来看,在经前一周,提示胚胎着床期,根据伊曲康唑重复剂量的半衰期增至34-42小时,停止用药后,伊曲康唑的血浆浓度在7日内下降至无法检测。而此时该妇女母胎循环刚刚建立,此时胚胎细胞尚未开始分化,同时结合这个孕妇年龄等因素,为珍贵儿,经前一周服用伊曲康唑并不能是终止妊娠的指征。建议观察并随访为妥。