Heck(也称为Mizoroki-Heck)反应，即钯催化的烯烃芳基化或烯基化反应，己成为合成有机化学中最重要的碳-碳键形成方法之一。自从20世纪70年代早期发现以来，由于其对多种官能团良好的耐受性和高的立体选择性，它在天然产物和活性药物成分(API)的合成中得到了越来越多的应用。Heck反应对不发生烯烃位置异构的底物合成的效果非常好，但是如果反应底物里含丙烯醇，反应的过程中会出现烯烃的异构化生成羰基化合物。烯烃的一端有烷氧基羰基或芳基等吸电子基团时，反应会从另一端的碳(=CH2)进行。如果烯烃的一端是烷氧基醚等供电子基团时，控制反应的位置选择性会非常难。1-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）是钯催化的交叉偶联反应(包括Heck反应）的常用溶剂，这可能是因为NMP对有机物具有良好的溶解性和较高的沸点。
我们在进行如上图的1到2的heck反应时，如果在添加丙烯酸乙酯和加热反应之前对反应混合物进行充分的N2吹扫，则反应通常在95℃下在2-3h内完成，HPLC显示原料小于0.5%。然而，在工艺开发过程中，我们的反应反复的失败：反应比正常反应慢，甚至在严格的氮气保护和低O2水平下也会停滞，而之前已经实验室小试证明这些都是可以忍受的。为了工艺开发的顺利进行，我们对这个问题的根源进行了详细的调查和研究。首先，发现这些缓慢反应的HPLC显示O=P(o-tol)3的含量高于正常观察到的含量，然后对反应的彻底检分析很快发现，反应中使用的旧的NMP是根本O2反应生成5-氢过氧基-1-甲基吡咯烷酮（NMP-5-OOH)。这种过氧化将P(o-tol)3配体氧化为O=P(o-tol)3并最终减缓Heck反应。我们发现这个问题很有意思，就继续研究NMP氧化的问题。众所周知，N-烷基和N，N-二烷基酰胺的氧化发生在靠近氮的碳上：因为酰胺有一个非常弱的碱性氮供体位点，形成相应的N-氧化物的可能性较小，内酰胺(如NMP)可在环亚甲基a处氧化。如果一瓶新NMP在打开后没有保存在N2下，则NMP-5-OOH的量在1个月后达到0.1mol%。当一瓶NMP在实验室中使用5个月之后，每次使用后都没有氮气吹扫，检测到0.46mol%的NMP-5-OOH。通过计算，在上述Heck反应中加入0.75体积的NMP时，NMP-5-OOH的存在量为1.8mol%，超过了反应中P(o-tol)3配体的1.5mol%，说明Heck反应中所有的P(o-tol)3配体都有可能被氧化成o-P(o-tol)3。
NMP-5-OOH随时间在NMP中的含量变化如下：
NMP中形成的少量NMP-5-OOH被确定为实验室中Heck反应缓慢或失败的根本原因。因此，我们仔细注意NMP的质量，并采取严格措施保护其免受空气污染。NMP是Heck反应中常见的溶剂，无论有无配体，NMP中的NMP-5-OOH都可能通过氧化膦配体而导致反应失败，同时也可能氧化Heck反应中的活性Pd(0)物种。NMP-5-OOH对其他Pd(0）催化反应的有害影响也就不足为奇了。在实验中我们只需使用一瓶新的NMP，将其储存在氮气中，并在1年内丢弃打开使用过的NMP，就可以大大降低这种风险。
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