办法总比困难多！最全最新的靶向药耐药应对办法
在肺癌患者的抗癌路上，病情变化总是反复不定的。很多觅友在查出有驱动基因可以使用靶向治疗的时候，仿佛看到了生的希望；但是耐药的出现，又似一片乌云，遮住了希望。
一代耐药有二代、三代，那么三代耐药以后怎么办？是不是就没有希望了？
当然不是！大家要相信，办法总比困难多。今天，就为大家奉上肺癌靶向耐药最全面的应对法则！
耐药意味着我们体内的肿瘤细胞对所使用的药物产生了抵抗力，所以药物不再对肿瘤有效。因为肿瘤细胞已经找到了应对药物的办法，或者出现新的突变，亦或者原有的突变消失了。无论哪一种情况，我们首先要学会判断耐药！
点击链接学习如何判断它们：肺癌患者最关心的问题：有没有延长耐药的办法？
1
再次活检很必要！
耐药意味着着肿瘤可能出现了新的基因突变，或者本身的基因突变出现了再突变。基因突变本就千变万化，靶向治疗作为癌症个性化治疗的先导，需要根据每个人的情况使用不同的药物。
那么新的耐药突变也是一样，所以我们要再次活检癌组织来确定耐药的突变是什么。
也就是说，再次活检是为了明确肿瘤产生了何种新的突变来逃脱药物的制裁的。从而制定新的治疗策略。所以大家一定要重新进行基因检测和活检，如果可能的话，最好组织和血液的活检一起做。
2
不要忘记化疗这条“退路”
虽然相比较靶向治疗，化疗的毒副作用更多且难以耐受，但是化疗确实对控制急进的病情有一定作用。控制病情的同时，也可以给我们尝试其他治疗争取时间！所以，我们可以看到在肺癌治疗指南中，对于耐药后病情进展比较快的一些情况，都是建议使用化疗的。
有时候，撤退并不意味着失败，有一种成功叫做暂时撤退，积蓄好力量才能把肿瘤一网打尽。
3
升级换代是方法
如果使用的是一代的靶向药物，在出现耐药后换用二代或者三代的药物也不失为一种选择。但是一定要注意，使用任何靶向药物之前需要做相应的基因检测，要根据检测结果选择用药。
4
没有靶点也可以使用靶向药物
当然也有一些靶向药物不是具体针对某个靶点的，例如抗血管生成靶向药物贝伐珠单抗，前段时间在中国上市的安罗替尼--被批准用于晚期肺癌的三线治疗。也就是说，这些药物在二线药物耐药后，可以作为首选药物使用。
想要具体了解贝伐珠单抗目前在临床上如何运用的觅友可以点击：肺癌治疗新方案：显著降低患者疾病进展和死亡风险
想要具体链接安罗替尼药物的觅友可以点击：上市了！民族抗癌新药，中国肺癌患者新希望
5
联合用药效果好
靶向药物，不仅仅是我们所知道的针对一个靶点的吉非替尼、克唑替尼等等，还有针对C-MAT基因突变的卡博替尼等，如果检测结果有增加多基因突变，可以考虑联合使用。
曾经在一项研究中，一名41岁的男性患者，诊断为IV期的非小细胞（腺癌）肺癌，且已经胸腔内外淋巴结转移了；他经历了6种治疗方案（包括：厄洛替尼*20个月，Rociletinib*13个月，卡铂+培美曲塞*7个月，厄洛替尼+培美曲塞*1周期，奥希替尼*6个月，奥希替尼+克唑替尼*6个月，整个过程约52个月，结局未知）。
在后来的一次网膜活检中，检出了患者的T790M突变消失，而MET扩增明显。患者患用奥希替尼+克唑替尼联合治疗，患者的腹水和腹腔转移情况一度消失，治疗4个月时，一度出现肿瘤标志物CEA上升，经过克唑替尼加量（每日2次，每次200mg加至每次250mg），6个月后，全身和脑部的肿瘤病灶维持稳定。
也就是说，在耐药+突变改变后，联合用药也是一种选择。
6
免疫治疗仍是希望
对于肺癌使用靶向治疗的患者来说，如果检测出PD-L1是高表达或者TMB值>20，患者可以选择免疫治疗，也可以从中大大获益。
而且有的患者在一开始可能并非PD-L1高表达患者，但经过了一系列的化疗、靶向治疗后，也可能产生了免疫位点的高表达，从而可以受益于免疫治疗。所以还是强调觅友在耐药之后要重新做检查，根据检查结果来选择最佳治疗方案。
去年，第三代靶向药物奥希替尼才在中国获批上市。短短的一年时间，对于耐药后的应对方法还没有共识性的指南出来，但是研究者们已经开始研究肿瘤如何耐药逃脱‘制裁’的了。这些“狡猾”的癌症细胞主要有两种：
1、EGFR依赖性耐药：原有的EGFR突变基因再突变，导致原有的药物失效；
2、EGFR非依赖性耐药：肿瘤出现了其他位点的基因突变（例如BRAF/HER2等），或者出现了新的生长路径。
在这两种不同的耐药类型中，又可以细划分为不同的类型，不同类型的应对方法也不同哦。当然还有很多其他的应对方法，如上文所述。
1
EGFR依赖性耐药：
1） EGFR基因突变（如C797S）
①C797S突变可以使用奥希替尼+吉非替尼（或其它一代靶向药物）：但是由于C797S的突变有顺式和反式两种，如果所有突变都出现在同一条染色体上面，即为顺式，分别出现在两条染色体上面就为反式。
所以，如果突变为反式的，则可以联合一代靶向药物。如果突变位顺式，可能已经全面耐药。
②换用ALK靶向药物维克替比：《Nature Communication》2017年一项研究显示：肺癌ALK靶向药Brigatinib无论在体外细胞试验还是动物模型中，对EGFR三突变（Exon19del/T790M/C797S）都具有抑制效果，并在联合EGFR抑制剂西妥昔单抗或帕尼单抗后，抑制肿瘤活性增强，成为临床可尝试的一个治疗方案。不过目前尚无公开报道临床应用案例。
2） EGFR基因扩增或缺失
① Rociletinib（三代靶向药）+阿法替尼/爱必妥：针对EGFR扩增情况，有报道认为这样联合用药可能对EGFR基因野生型扩增导致的耐药有效。
②Navitoclax (ABT-263)：Navitoclax (ABT-263)是BCL-2家族的抑制剂，在体外细胞试验和动物试验内研究发现，针对奥希替尼类药物逐渐不敏感的肿瘤细胞，该药具有能增强这些抑制剂活性的作用，但目前尚无临床数据报道。
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非EGFR依赖性耐药
肿瘤发生了EGFR之外的其它变化
非EGFR依赖性耐药是指EGFR基因以外，出现新的基因突变或旁路激活等改变。比如各种各样的旁路耐药机制（bypass resistance mechanisms），如HER-2、C-MET等。
1） ERBB2（HER-2）扩增：
这种情况约占各种靶向药物耐药的10%~15%，可以采取T-DM1（Trastuzumab emtansine ，Kadcyla）+奥希替尼联合用药来应对。
2）C-MET扩增：
MET扩增见于不足5%的耐药患者。C-MET扩增是目前肺癌靶向药物研究比较热门的靶点。有少数个案和研究报道发现，在此类人群中，联用EGFR TKI和C-MET抑制剂可以获得更好的治疗效果。
ALK作为靶点的靶向治疗，作为肺癌患者的两大靶点之一；也会出现耐药的情况，也就是说也会出现新的基因突变和原有靶点的其他突变。那么在耐药出现后，基因检测的结果又会如何呢？下图可以看出新的检测出现各类突变的概率。
一代药物：克唑替尼
二代药物：色瑞替尼、alectinib、Brigatinib、Ensartinib
三代药物：Lorlatinib、Entrectinib
第四代药物现在已投入研究
总结来看：
1、外周血中的 ALK 等位基因丰度变化趋势可以辅助评估治疗效果。目前仍然需要准确可靠的二代测序服务，所以耐药后仍然需要新的基因检测来确认耐药突变的情况。
2、ALK 阳性患者在一代克唑替尼耐药后，可以使用二代、三代药物序贯治疗后（既交替使用治疗）。
3、ALK阳性患者在一代克唑替尼耐药后，也可以换用二代、三代甚至是四代的药物治疗。
综上所述，不论是那种耐药，大家都不需要太过于惧怕和失落；不论抗癌路上的天气多么阴晴不定，坚定初心，保持积极应对的状态才是抗癌路上的必需品。
精彩文章：
来源参考
来源：丁香园、癌度
参考文献：
1. Garassino Marina Chiara,Cho Byoung-Chul,Kim Joo-Hang et al. Durvalumab as third-line or later treatment for advanced non-small-cell lung cancer (ATLANTIC): an open-label, single-arm, phase 2 study.[J] .Lancet Oncol., 2018, 19(4): 521-536.
2. Z.-H. Tang, J.-J. Lu, Osimertinib resistance in non-small cell lung cancer: Mechanisms and therapeutic strategies, Cancer Letters (2018), doi: 10.1016/j.canlet.2018.02.004.
3. Arulananda S, Do H, Musafer A, Mitchell P, Dobrovic A, John T. Combination Osimertinib and Gefitinib in C797S and T790M EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2017 Nov;12(11):1728-1732. doi: 10.1016/j.jtho.2017.08.006.
4. Y. Jia, C.H. Yun, E. Park, D. Ercan, M. Manuia, J. Juarez, et al., Overcoming EGFR (T790M)
and EGFR (C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitors, Nature 534 (2016)
129-132.
5. L. Li, H. Wang, C. Li, Z. Wang, P. Zhang, X. Yan, Transformation to small-cell carcinoma as
an acquired resistance mechanism to AZD9291: A case report, Oncotarget 8 (2017) 18609-18614.
5. J.S. Ham, S. Kim, H.K. Kim, S. Byeon, J.M. Sun, S.H. Lee, et al., Two cases of small cell lung cancer transformation from EGFR mutant adenocarcinoma during AZD9291 treatment, J Thorac Oncol 11 (2016) e1-e4.
6. M.G. Oser, M.J. Niederst, L.V. Sequist, J.A. Engelman, Transformation from non-small-cell lung cancer to small-cell lung cancer: molecular drivers and cells of origin, Lancet Oncol 16 (2015) e165-e172.
7. S. La Monica, D. Cretella, M. Bonelli, C. Fumarola, A. Cavazzoni, G. Digiacomo, et al., Trastuzumab emtansine delays and overcomes resistance to the third-generation EGFR-TKI osimertinib in NSCLC EGFR mutated cell lines, J Exp Clin Cancer Res 36 (2017) 174.
8. K. Uchibori, N. Inase, M. Araki, M. Kamada, S. Sato, Y. Okuno, et al., Brigatinib combined
with anti-EGFR antibody overcomes osimertinib resistance in EGFR-mutated non-small-cell lung cancer, Nat Commun 8 (2017) ncomms14768.
9. Yang J-J, Fang J, Shu Y, et al. A phase Ib trial of savolitinib plus gefitinib for Chinese patients with EGFR-mutant MET-amplified advanced NSCLC. Presented at: International Association for the Study of Lung 10. Cancer 18th World Conference on Lung Cancer; October 2017; Yokohama, Japan. Abstract 8995.
York ER, Varella-Garcia M, Bang TJ, Aisner DL, Camidge DR. Tolerable and Effective Combination of Full-Dose Crizotinib and Osimertinib Targeting MET Amplification Sequentially Emerging after T790M Positivity in EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2017 Jul;12(7):e85-e88.
11. S.I. Ou, N. Agarwal, S.M. Ali, High MET amplification level as a resistance mechanism to osimertinib (AZD9291) in a patient that symptomatically responded to crizotinib treatment post-osimertinib progression, Lung Cancer 98 (2016) 59-61.
12. Martinez-Marti A, Felip E, Matito J, et al. Dual MET and ERBB inhibition overcomes intratumor plasticity in osimertinib-resistant-advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC). Ann Oncol. 2017 Oct 1;28(10):2451-2457.
13. J Xu, JH Wang, SC Zhang. Mechanisms of resistance to irreversible epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors and therapeutic strategies in non-small cell lung cancer. Oncotarget. 2017; 8:90557-90578.
14. Ho CC, Liao WY, Lin CA, Shih JY, Yu CJ, Chih-Hsin Yang J. Acquired BRAF V600E Mutation as Resistant Mechanism after Treatment with Osimertinib. J Thorac Oncol. 2017; 12:56-72. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2016.11.2231.
15. Ham Jun Soo,Kim Seokhwi,Kim Hee Kyung, et al. Two Cases of Small Cell Lung Cancer Transformation from EGFR Mutant Adenocarcinoma During AZD9291 Treatment.[J] .J Thorac Oncol, 2016, 11(1): e1-4.
16. Marcoux N, Gettinger SN, O'Kane GM, et al. Outcomes of EGFR-mutant lung adenocarcinomas (AC) that transform to small cell lung cancer (SCLC). J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 8573).
17. Nie KK, Zhang ZF, Zhang CL, et al. Effect of EGFR C797S/G mutation on osimertinib resistance in Chinese patients with non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr e21171).
18. Li K, Han BH, Wang QM, et al . OS outcomes to anlotinib in patients (pts) with refractory NSCLC of both wild-type (WT) and mutant EGFR. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr e21013).