刷新认知！谁说高龄、PD-L1低表达的肺癌不能这么治？
这些问题，科普君将逐一道来~
3月25日，由中华医学会肿瘤学分会等多家国内权威机构组建成立的【中华肺癌学院】特邀上海市胸科医院韩宝惠教授担当会议主席，携手上海市胸科医院的沈胤晨主任、河南省肿瘤医院的赵艳秋教授、江苏省人民医院的刘怡茜主任、浙江省肿瘤医院的余新民教授、福建省肿瘤医院的庄武教授、山东省肿瘤医院的郭其森教授共同召开了一场别开生面的“泽安之道MDT圆桌会”。
科普君认为，其中有关肺鳞癌免疫治疗相关问题的深入讨论和讲解非常实用！因此特地整理了会议内容，希望能够给觅友们一些参考借鉴~
肺鳞癌患者约占非小细胞肺癌（NSCLC）的15%~20%，患病人数并不算少。
然而，与NSCLC中占比更高的非鳞癌患者相比，肺鳞癌患者EGFR基因突变和ALK融合基因重排率低，靶向药物对肺鳞癌疗效欠佳。长期以来，肺鳞癌的治疗手段局限在手术及放化疗，5年生存率仅有5%[1]。
直到免疫治疗的出现，为肺鳞癌患者带来了新的治愈希望。KEYNOTE-407研究显示，相比单纯化疗，PD-1单抗与化疗（紫杉醇+铂类）联合治疗，能够显著提高晚期肺鳞癌患者的总生存期OS（17.2个⽉ vs 11.6个⽉）（HR=0.71）[2]。
基于此，2018年美国FDA批准了免疫联合化疗方案一线治疗晚期肺鳞癌。2019年我国CSCO（中国临床肿瘤学会）指南将免疫联合化疗方案（IA类证据）作为无驱动基因、肺鳞癌的一线治疗写入指南[3]。
截止目前，国内共上市了6款PD-1单抗药物，包括4款国产及2款进口药物，针对我国PD-1/PD-L1单抗治疗肺鳞癌的研究已有相关数据发表，其中不乏让人惊艳的数据。
“BGB-A317-206研究显示，替雷利珠单抗联合化疗（紫杉醇+铂类）治疗鳞癌的客观缓解率（ORR）达到了80%，无进展生存期（PFS）有7.0个月，这个数据是相当好的。”赵艳秋教授高度评价免疫治疗对肺鳞癌的疗效。据悉，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗鳞癌的III期研究已经得到了阳性结果，目前NDA已经受理替雷利珠单抗新适应症的申报。
专家表示，替雷利珠单抗与其他5款PD-1单抗药物不同，其Fc段进行了基因工程修饰，使得替雷利珠单抗的疗效可能好于其它PD-1单抗。
为什么对Fc段进行基因工程修饰会使得疗效更好呢？
沈胤晨主任这样为我们解答：“经过基因工程改造后，替雷利珠单抗避免了与巨噬细胞上的FcγR相结合，从而消除了抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP效应），避免了ADCP效应导致的T细胞消耗，从而影响肿瘤疗效。”
光说不练假把式~理论、研究说了一堆，怎么能不说说具体的案例呢？江苏省人民医院的刘怡茜主任就为我们带来了两个肺鳞癌免疫治疗的经典案例~
病例一
■基本资料
男性，74岁，2017年11月出现咳嗽胸闷症状，2017年12月症状加重
胸部增强CT显示左肺上叶占位，大小约（80*51 mm），考虑左侧肺癌；纵隔及左肺门多发肿大淋巴结，较大者位于前纵隔（24*20mm）及主动脉旁（23×16mm）,考虑转移
穿刺病理提示浸润性低分化鳞状细胞癌，PD-L1≥50%
■诊断和分期
左上肺低分化鳞形细胞癌（cT4N3M0 IIIC期）
左肺门及纵隔多发淋巴结转移
■诊疗经过及随访情况
（1）诊疗方案：入院后给予替雷利珠单抗+紫杉醇+卡铂联合治疗，每3周给药一次；在第6周期开始替雷利珠单抗单药维持治疗。
（2）患者转归：在持续2周期的治疗后，患者就接近PR（部分缓解）；在持续4周期后即达到PR。在第14周期时出现ALT/AST（谷草转氨酶/谷丙转氨酶）轻度升高。根据指南的建议进行保肝治疗后，肝功能异常状态即得到改善。
图1：治疗2周期后，左上肺占位及纵膈淋巴结明显缩小
■治疗体会
介绍完第一个案例，科普君自觉收获不少。第一案例的患者是PD-L1高表达的患者，自然能从免疫治疗中获益良多，但PD-L1低表达的患者就不一定了吧。正这么想着的时候，刘怡茜主任就拿出第二个案例，狠狠打了科普君的脸(Ｔ▽Ｔ)
病例二
女性，62岁，2018年12月CT提示左肺舌叶占位伴胸膜受累，纵隔及双侧肺门多发淋巴结肿大，考虑肺癌多发转移
胸部增强CT显示左肺舌叶占位( 53*44 mm)伴胸膜受累；纵隔及左侧肺门淋巴结转移可能(第4，5，11L组)；临近肺组织异常高密度影考虑阻塞性炎症，右肺门肿大淋巴结(11R组)
穿刺病理提示鳞状细胞癌，PD-L1＜10%
■诊断和分期
左肺舌叶鳞癌（cT3N3M1b IV期）
双侧肺门、纵隔淋巴结转移
胸膜转移
■诊疗经过及随访情况
（1）诊疗方案：入院后给予替雷利珠单抗+紫杉醇+卡铂联合治疗方案，每3周给药一次。从第7周期开始替雷利珠单抗单药维持治疗。
（2）患者转归：治疗2个周期之后就达到了PR（部分缓解）；患者临床症状明显缓解。
图2：患者病灶逐渐减小，几乎完全消失
■治疗体会
这是一个PD-L1低表达的患者，但相比上一个案例中的PD-L1高表达患者，肿瘤退缩却更为显著，治疗过程中也没有免疫相关不良反应发生。仅2周期的治疗，就达到了PR（部分缓解）。
这就引出了一个老生常谈的问题：PD-L1表达能不能指导肺癌的一线治疗？
在临床实际中，免疫治疗疗效在不同病理类型、不同人种间存在较大差异。然而，根据一项大型真实世界研究（EXPRESS研究）的结果显示，PD-L1表达水平的高低分布与标本来源（原发/转移灶）、病理类型（鳞癌/非鳞癌）以及人种并无关联。
此外，KEYNOTE-407研究中，PD-L1＜1%、1%≤PD-L1＜49%、PD-L1≥50%的三组鳞癌患者并没有表现出总生存期（OS）的显著差异，也显示出，PD-L1表达水平在鳞癌患者中或许和疗效相关性不大。
由以上可见PD-L1表达水平并不是一个完美的预测PD-1/PD-L1治疗疗效的标志物。目前来说，一线治疗时对PD-L1表达水平进行检测仍非常必要，但不应该因此低估免疫治疗和化疗联合时可能发挥的作用。
“两个病例中，我们看到，替雷利珠单抗联合化疗，无论是治疗PD-L1高表达的患者，还是PD-L1低表达的患者，都取得了非常不错的效果。用药早期即取得PR，且效果持久稳定。”上海市胸科医院的韩宝惠教授对两个病例的诊疗结果予以肯定。“过去，肺鳞癌非常缺乏有效的治疗手段，替雷利珠单抗在肺鳞癌中表现出了不俗的疗效。”
看了两个精彩的案例，相信大家对肺鳞癌的免疫治疗有了更清晰的认识。你是否感到意犹未尽？扫描下方的二维码，观看更多专家精彩内容，你也可以分享自己的案例哦~
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责任编辑：觅健科普君
参考文献：
[1]. 郭帅,马锐.晚期肺鳞癌靶向及免疫治疗进展[J].现代肿瘤医学,2019,27(18):3333-3337.
[2].KEYNOTE-407
[3].周彩存,王洁,等.中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识（2019年版）[J].中国肺癌杂志,2020,23(02):65-76.
[4].中国临床肿瘤协会.原发性肺癌诊疗指南（2019版）[M]. 北京：人民卫生出版社，2019.