重磅！中国专家揭示仑伐替尼提升PD
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仑伐替尼抑制FGFR4信号通路传导，下调肿瘤细胞PD-L1表达并限制Treg分化，从而调节肿瘤免疫微环境。
在过去的三年中，靶向治疗药物与PD-(L)1免疫检查点抑制剂（ICI）单抗类药物的联合治疗方案层出不穷，为肝癌治疗带来了翻天覆地的变化。
KEYNOTE 524研究显示，多激酶抑制剂仑伐替尼联合帕博利珠单抗（“可乐组合”）一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）的客观缓解率（ORR）为46%[1]；PD-L1免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗联合抗血管生成药物贝伐珠单抗（“T+A”）一线治疗不可切除HCC的ORR为33.2%[2]；信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物一线治疗不可切除或转移性HCC的ORR为23.4%[3]。
虽然免疫联合靶向治疗是当前抗肿瘤研究的热点，但是业界对于联合治疗方案的作用机制的认识仍不足，仅限于抗血管生成药物可以使血管在一定“时间窗”内正常化，从而促进改善肿瘤免疫微环境，与ICI类药物形成协同作用[4]。但是对于“血管正常化”的具体作用机制并不清晰，对于仑伐替尼这类小分子多靶点激酶抑制剂（TKI）的分子作用机理也知之甚少。
2021年5月26日，国际顶级刊物《肝脏病学》（Hepatology）在线发表了复旦大学附属华山医院普外科、消化科和感染科多学科团队牵头开展的研究，“Lenvatinib Targets FGFR4 to Enhance Antitumor Immune Response of Anti-PD-1 in Hepatocellular Carcinoma”[5]。该研究团队通过“Bed to Bench”以及“Bench to Bed”的研究方式，论证了仑伐替尼通过成纤维生长因子受体4 （FGFR4）信号传导通路来调控肿瘤PD-L1表达和调节性T细胞（Treg），从而调节免疫微环境。
在全球范围内，这是首次揭示仑伐替尼调节肿瘤免疫微环境的机制。而且，基于对动物模型和HCC患者的数据分析结果，该发表研究同时证实FGFR4高表达和Treg对HCC的浸润可作为仑伐替尼联合PD-(L)1方案的疗效预测因素。
编者按：
成纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四个成员，它们是成纤维细胞生长因子（FGFs）的高亲和力受体。研究发现FGF19/FGFR4信号通路通过多种途径促进肝癌细胞生存、增殖、侵袭和转移。Treg是一群具有免疫抑制性作用的T淋巴细胞，在维持免疫稳态和诱导肿瘤免疫耐受过程中发挥重要作用。
近日，本平台有幸采访了该研究的主要发起者之一、文章的通讯作者复旦大学附属华山医院普外科主任医师陈进宏教授。陈进宏教授介绍了该研究的原始想法，以及研究结果对于未来HCC治疗临床实践的意义。同时，对于正在国内爆发的各类联合靶向/免疫治疗的肝癌临床研究，尤其是研究方向和类型，陈教授也阐述了自己的看法。
陈进宏教授精彩视频
记者：《Hepatology》是肝病领域顶级期刊。华山医院团队这项研究为何会获得《Hepatology》的青睐？
陈进宏教授：《Hepatology》确实是肝病领域数一数二的杂志，主要分为肝脏内科病学和肝胆肿瘤两大版块。该杂志收录文章大多体现“From Bed to Bench, From Bench to Bed”这一理念，发表的文章能为临床研究和实践提供指导性的方向，而对于纯基础研究（仅限于Bench研究，而没有临床资料的）文章收录很少。
我们的这项研究是从Bed开始，在临床上发现了一个现象，然后转战到Bench，再从Bench转战到Bed，在临床上证实体外和动物模型上的研究结果。
记者：最初怎么发现仑伐替尼调节肿瘤细胞PD-L1表达？
陈进宏教授：做科研需要探索精神，很多推论唯有在不断探索中才能逐步明朗，因此，我认为一开始完全设计好，“尽在掌握”之中的科研并不是科研。我们的研究发现靶向药物通过FGFR4通路调节免疫微环境有偶然性也有必然性。
2018年，仑伐替尼在国内获批用于一线治疗不可切除的HCC。我们那时研究的初衷仅仅是为了探索仑伐替尼对肝癌治疗的影响，所以很单纯，也很临床；而并没有想到仑伐替尼会影响到肿瘤PD-L1的表达或FGFR4信号传导通路。
萌生“仑伐替尼可能调控PD-L1表达”这个猜想是源于两例手术后短期内复发的肝癌患者。我们发现这两例复发患者在服用了两个月左右的仑伐替尼后，肿瘤有稳定甚至缩小的趋势，让再次手术成为可能。而对比两例患者术后肿瘤样本和服用仑伐替尼两个月以后的样本发现，服用仑伐替尼后患者的PD-L1表达降低。
图1. 仑伐替尼新辅助治疗HCC降低肿瘤细胞PD-L1表达
所以我们就提出了这样的问题：仑伐替尼是否真能调控PD-L1表达以及为什么？
另外，同在2018年，KEYNOTE-524首次发布研究数据，显示仑伐替尼联合PD-1方案的客观缓解率（ORR）超过40%，之后的随访研究显示了高度一致性，2020年ASCO发布的ORR数据是46%（mRECIST），成为目前已公布的ORR最高的免疫联合靶向药物治疗方案。
KEYNOTE-524研究的高ORR让我们陷入思考，也给我们带来启发。为什么该联合治疗方案可以达到如此高的ORR？是否与仑伐替尼调控PD-L1水平有关？
我们在动物实验和细胞实验中证实，仑伐替尼可以下调肝癌细胞PD-L1表达水平。
这正是该研究的核心和灵魂所在，也为我们继续深挖作用机理带来了动力并指明了探索方向。
记者：那又是怎么会想到仑伐替尼和Treg之间的关联？
陈进宏教授：在最初接受了仑伐替尼新辅助治疗的两例患者中，我们发现除了PD-L1表达降低， FoxP3也降低了。我们在动物实验中发现，PD-1单抗上调了FoxP3的表达，而加入仑伐替尼则阻断了FoxP3的上调。
图2. 动物实验结果：仑伐替尼阻断FoxP3上调
FoxP3是一类特异性表达于Treg细胞中的转录因子，是Treg细胞的典型标记物。
我们在动物模型中证实，仑伐替尼通过阻断FGFR4信号传导通路，抑制Tregs分化，从而阻断了Tregs对PD-1单抗的抑制作用。
记者：怎么会聚焦到FGFR4信号传导通路？
陈进宏教授：我们对仑伐替尼的已知作用靶点，包括VEGFR1-3、PDGFR、FGFR1-4等都进行了测评。体外细胞的研究发现，使用仑伐替尼后，FGFR4的变化最为明显；抑制FGFR4表达带来了特异性的PD-L1蛋白的水平的变化，而加入FGFR4的配体FGF19则让仑伐替尼下调PD-L1表达的作用“消失了”。这提示仑伐替尼是主要通过抑制FGFR4信号通路来下调PD-L1表达。
现在想，其实仑伐替尼靶向FGFR4来发挥抗肿瘤作用并不意外，因为仑伐替尼是目前已知的唯一靶向FGFR4的TKI。而相比其他TKI，仑伐替尼单药治疗肝癌的ORR更高。
记者：FGFR4是仑伐替尼调节免疫微环境，或显示抗肿瘤疗效的唯一通路吗？
陈进宏教授：我想FGFR4并非仑伐替尼调节免疫微环境的唯一通路，如果仅此一条通路，那么FGFR单克隆抗体也应该有同等的效果，但事实并非如此。
阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（A+T）方案是现在研究的热点，但是单纯的VEGFR受体抑制剂贝伐珠单抗用于肝癌治疗无效。多年前我们中心研究还发现，索拉非尼可以抑制VEGFR通路，但同时却也出现了其它肿瘤信号通路的上调，而这些通路的激活意味着肿瘤转移潜能会增加。这说明肝癌的发生机制复杂，仅抑制单一信号通路很有可能会激活另外一条信号通路，所以针对单一信号传导通路的HCC治疗策略可能带来的效果不佳。
记者：怎么从对FGFR4通路的研究延展到对于仑伐替尼联合PD-1组合方案优势人群的研究？
陈进宏教授：KEYNOTE-524研究46%的ORR虽然很高，但这也意味着54%的患者的疗效没有那么好。如果可以更精准地筛选患者，那么就可以让一部分患者避免不必要的治疗。
我们发现FGFR4表达和Tregs浸润都高的小鼠接受仑伐替尼联合PD-1单抗治疗的疗效最好。
作为临床医疗机构，我们的研究最终要回到临床实践，要从Bench 再回到 Bed，我们在32例接受了仑伐替尼和PD-1单抗治疗的HCC患者中发现，46.9%的患者对联合治疗有应答，中位PFS为5.1个月，53.1%的患者对联合治疗无应答，中位PFS为3.0个月（P=0.024）。在高FGFR4和高Foxp3的患者中，5/6的患者有应答，而在低FGFR4和低Foxp3的患者中，10/13无应答。
图3. FGFR4高表达和Treg高度浸润的HCC对仑伐替尼+PD-1联合治疗方案的应答率更高
因此，我们认为， FGFR4表达和Treg浸润可以作为预测仑伐替尼联合PD-1单抗治疗HCC疗效的生物标志物。
但需要强调的是，该机制研究提出了一个可能性并进行了科学论证，但是还需要更多的大型Ⅲ期随机对照试验来验证。
记者：未来，是否应该基于FGFR4表达或者Tregs浸润来筛选仑伐替尼联合PD-1治疗方案的适用人群？
陈进宏教授：我想当前这个针对机理的研究结果指出了一个方向，但还需要更多的循证医学证据。
目前我们中心已经在开展仑伐替尼联合TACE用于高危复发人群的术后辅助治的LANCE研究。我们计划针对这部分高危复发患者来进一步验证FGFR4和Tregs浸润能否指导仑伐替尼联合PD-1单抗的治疗方案。目前该研究设计正在接受伦理审查。
目前国内肝癌靶向和免疫联合治疗的研究在如火如荼地开展，但是真正有效的联合合治疗应该基于对作用机理的研究。我觉得未来的研究趋势是在了解透彻机理的前提下来设计进一步的研究。
记者：通过FGFR4表达和Tregs来筛选人群是否也适用于PD-1单抗联合仑伐替尼治疗其它肿瘤？
陈进宏教授：LEAP-005研究就是仑伐替尼联合PD-1单抗治疗多瘤种的研究，今年ASCO上公布的结果显示，双药联合在多瘤种中显示了良好的效果。
我想未来肿瘤治疗方案可能不是按照瘤种而是按照分子分型来制订，但实现这个目标可能还是有很长的一段路要走。在其它瘤种中，FGFR4和Treg这两个指标是否也扮演重要角色目前还不得而知，但是我认为值得探索。
记者：文章最后给出了一个仑伐替尼/PD-1单抗的作用模型示意图，不但有FGFR4和Tregs, 还融入了γ干扰素和IL-2等因子，为什么？
陈进宏教授：这项研究对多因素参与的肿瘤免疫微环境调节的复杂机制设立了一个科学假设，并进行了严谨的科学论证。但同样重要的是一个研究要能为未来进一步的研究指明一个方向，激发更多的研究灵感。
我想基于当前研究的结果，并结合目前的文献所认为的与PD-1单抗治疗有关的一些因素，比如γ干扰素，转化生长因子1（TGF-1）等，通过科学推理而设立的模型正是想做到这一点，这可能也是该项研究被《Hepatology》录用的另外一个重要原因。
图4. 仑伐替尼调节免疫微环境的作用机制
编者按：
1.γ干扰素在调节肿瘤免疫中具有双重作用，一方面抑制肿瘤细胞增殖,另一方面可以诱导肿瘤细胞表达PD-L1。
2. TGF-1具有促进血管生成和免疫抑制的作用，与肿瘤转移密切相关。
3. IL-2具有双向免疫调节作用，既能促进效应T细胞增殖，也能促进具有免疫抑制性的Treg细胞增殖。
记者：未来中国的肝癌临床研究应该怎么走？
陈进宏教授：精准医学是未来的发展方向，但目前还是以循证医学体系为主。循证医学证据级别最高的是随机对照研究，同时真实世界研究和机制研究也值得开展。可能某种意义上我们开展的研究更符合精准医学理念，但是各类研究类型并不矛盾，而且相互补充，相得益彰。例如KEYNOTE-524研究给了我们很大启发。从真实世界研究中，也能找到一些分子分型的线索。
结 尾
近年来，由西方学者主导制订的巴塞罗那肝癌分期（BCLC）受到了来自包括中国在内的亚洲国家肝癌治疗界的挑战。由我国卫健委根据中国肝癌流行病学和诊疗实际情况制订的《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》纳入了中国的肝癌分期（CNLC），并确立其指导国内肝癌临床实践的主导地位，然而在西方国家，该CNLC分期仍不为重视。
在免疫联合靶向治疗蓬勃发展并正彻底改变临床实践的今天，来自肝癌患者占据世界一半以上的亚洲国家的临床科学家所主导的临床研究已开始步入世界舞台，其声音也愈发具有影响力。
据陈进宏教授介绍， 华山普外科研究团队于去年（2020年）12月份投稿《Hepatology》，今年3月份就被接收。期间，虽有一位reviewer非常粗暴并无礼地贬低了该研究的价值，但却无法阻挡该研究于今年5月在线发表。
可以肯定的是，肝癌临床研究要在东方崛起并迈入鼎盛需要实力，而实力就是高质量的科学研究。同样，也唯有实力才能“俘获”西方临床科学家的心，不但使其刮目相看，而且让多数折服。华山普外科研究团队的这项研究毫无疑问验证了这一点。
有趣的是，在《Hepatology》今年5月在线发表华山普外科团队的研究后的一个月之后（6月22日），主导BCLC分期的全球知名肝癌专家Josep M Llovet教授的团队所牵头开展的一项仑伐替尼联合PD-1调控免疫微环境的研究也在《Hepatology》在线发表[6]；该研究得出的一个结论：仑伐替尼和PD-1抗体联合治疗方案通过下调Treg细胞浸润，抑制TGFß信号传导通路来调控免疫微环境。
专家简介
陈进宏 教授
复旦大学附属华山医院外科教授，主任医师，博士生导师，医学博士
十三五重大科技专项负责人
上海市医学会肝脏外科学组副组长
上海市杰出青年医学人才
世界腹腔镜肝脏学会创始会员
中华医学会外科学分会青委会委员
中华医学会外科学分会脾和门脉高压学组委员
中国医师协会外科医师分会机器人委员会青委会委员
中国医师协会结直肠癌肝转移专委会副秘书长
中国研究型医院分子诊断医学专业委员会委员
中国医药教育协会肝胆胰专业委员会委员
参考资料：
[1] Andrew X. Zhu.A phase Ib study of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (PEMBRO) in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC). 2020 ASCO. Abstract 4519.
[2] Richard SF et al., Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma, N Engl J Med 2020;382:1894-905.
DOI: 10.1056/NEJMoa1915745
[3] Zhenggang Ren, Jianming Xu, Yuxian Bai, et al. Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar (IBI305) versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma (ORIENT-32): a randomised, open-label, phase 2-3 study.Lancet oncol 2021 Jul;22(7):977-990. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00252-7. Epub 2021 Jun 15.
[4] Rakesh R Ramjiawan, Arjan W Griffioen, Dan G Duda. Anti-angiogenesis for cancer revisited: Is there a role for combinations with immunotherapy?Angiogenesis. 2017;20(2):185-204.
[5] Chen Y, Chen LR, Ling ZF et al.Lenvatinib Targets FGFR4 to Enhance Antitumor Immune Response of Anti-PD-1 in Hepatocellular Carcinoma, Hepatology, 26 May 2021 https://doi.org/10.1002/hep.31921
[6] Laura Torrens et al., Immunomodulatory effects of lenvatinib plus anti-PD1 in mice and rationale for patient enrichment in hepatocellular carcinoma, Hepatology，22 June 2021 https://doi.org/10.1002/hep.32023
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