中山大学一附院刘汉军课题组发现连续爆发式脉冲刺激刺激右侧小脑能够改善言语运动障碍
©本文来源于：中山大学附属第一医院康复医学科
2021年7月8日，神经科学权威期刊Cerebral Cortex（IF-5=6.108；中科院一区Top期刊）在线发表了中山大学附属第一医院康复医学科刘汉军研究员课题组的论文“Cerebellar Continuous Theta Burst Stimulation Facilitates Auditory-Vocal Integration in Spinocerebellar Ataxia”，首次发现神经影像导航下的连续爆发式脉冲刺激（continuous theta burst stimulation, cTBS）作用于右侧小脑VII叶能够改善脊髓小脑共济失调（spinocerebellar ataxia, SCA）患者的言语运动障碍。中山大学附属第一医院博士生林清、常意晨和刘鹏主任医师为论文的共同第一作者，刘汉军研究员和中山大学附属第一医院神经内科吴超医生为共同通讯作者，论文第一署名单位为中山大学附属第一医院。
SCA是一种罕见的神经退行性遗传病，主要是小脑及与小脑相联系的区域如脊髓、基底节和脑干发生退行性病变。症状主要表现为进行性加重的肢体及躯干的共济失调、姿势和步态的异常、眼球运动障碍、吞咽障碍、构音障碍以及肌张力的异常等。加州大学旧金山分校的John Houde教授课题组和刘汉军研究员课题组的前期工作分别发现，SCA患者在面对来自言语听觉反馈的第一共振峰和基频扰动时，会较常人呈现异常增大的声学补偿响应，并且皮层诱发电位P2成分的幅度显著降低（Parrell et al., J. Neurosci., 2017; Li et al., Hum. Brain Mapp., 2019）。SCA患者这种异常的听觉-言语运动整合模式，表明该类患者在言语产生时对听觉反馈中偏差的感知和纠正功能受损，发声的稳定性下降。
但是，迄今为止临床缺乏针对SCA的有效干预手段，严重影响了SCA患者的生活和生存，造成过早的残疾乃至死亡。近年来，经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）作为一种非侵入性的神经调控手段逐渐被尝试应用于SCA患者的治疗，并在肢体运动功能障碍的改善方面展现了良好的潜力。但是，SCA引起的言语运动障碍是否也能从中获益则尚未可知。
有鉴于此，刘汉军研究员课题组招募了19名SCA患者，根据前期研究中右侧小脑兴奋性的提高能够诱发类似SCA的声学补偿响应异常增加的发现（Peng et al., Cerebellum, 2021），利用光学神经影像导航技术使用cTBS模式抑制右侧小脑VII叶的兴奋性，刺激强度为80%AMT，刺激完成后即刻进行基于听觉反馈基频扰动的发声运动任务，基频扰动的幅度为+200cents和-200 cents，并获取该过程中的声学信号和脑电信号。刺激前后的声学补偿响应和皮层诱发电位（P1、N1和P2）被用于表征cTBS干预SCA言语运动障碍的行为学和神经生理学指标。
行为学结果表明，cTBS作用于右侧小脑VII叶后，SCA患者面对基频扰动时产生的声学补偿响应幅度显著降低，潜伏期明显缩短（图2）。脑电分析结果表明，与假刺激条件相比，cTBS刺激右侧小脑VII叶导致N1波幅显著降低，P1和P2波幅则显著增加（图3）。通过行为学-脑电的相关分析，我们发现P1和P2波幅与声学补偿响应幅度显著负相关，P1和P2波幅越大声学补偿响应幅度则越小，在N1成分中则未发现这种相关性（图4）。
图2：A和B：声学补偿响应平均的曲线图；C和D：声学补偿响应幅度和潜伏期的统计图
图3：小脑cTBS真假刺激条件下ERP波形和P1、N1、P2成分脑地形图
图4：P1、N1、P2与声学补偿响应的相关性分析散点图
上述研究表明cTBS作用于右侧小脑能够显著地改善SCA患者异常的听觉-言语运动整合模式：SCA患者面对基频扰动产生的异常偏大声学补偿响应出现显著下降，已基本恢复至既往正常对照的补偿水平（Li et al., Hum. Brain Mapp., 2019）。
与此同时，皮层诱发电位P1、N1和P2波幅均出现显著改变，其中P1和P2波幅的增大并且与声学响应幅度显著相关，表明小脑兴奋性的下降可能改善了前额叶的抑制性调控功能，支持了课题组提出的前额叶能够对声学补偿行为施加抑制性调控的假说（Liu et al., Cereb. Cortex, 2020）；N1幅度的降低则可能意味着SCA患者处理听觉反馈基频信息的效率有了明显的提高。
这些行为学和神经生理学的发现说明，SCA患者听觉-言语运动整合功能的改善得益于小脑cTBS引起的小脑-大脑皮层脑功能网络的变化，提供了小脑cTBS改善SCA患者言语运动障碍的首个直接证据，为开展基于TMS的SCA言语运动障碍康复循证医学研究开创了良好的开端。
审稿人在评审意见中指出，“Overall, I believe that this is an excellent and important study. I’m very interested in the continuation of this research and the long-term effects of c-TBS for ataxic dysarthria. ”
该研究工作得到了国家自然科学基金（31371135、81772439、81972147）、广东省科技计划项目（2017A050501014和2017A030303012）和广州市产学研协同创新重大专项（201604020115）以及中央高校基本科研业务费专项资金（20ykjc02）等多个研究项目的支持。
论文链接：
Lin Q, Chang Y, Liu P, Jones JA, Chen X, Peng D, Chen M, Wu C, Liu H. Cerebellar continuous theta burst stimulation facilitates auditory-vocal integration in spinocerebellar ataxia. Cereb. Cortex. http://doi.org/10.1093/cercor/bhab222
图文/刘汉军
编辑/李婧婷
审核/王楚怀 刘汉军
审定发布/王楚怀
‖参考文献
Parrell B, Agnew Z, Nagarajan S, Houde J, Ivry RB. Impaired feedforward control and enhanced feedback control of speech in patients with cerebellar degeneration. J Neurosci. 2017, 37:9249-9258.
Li W, Zhuang J, Guo Z, Jones JA, Xu Z, Liu H. Cerebellar contribution to auditory feedback control of speech production: Evidence from patients with spinocerebellar ataxia. Hum. Brain Mapp., 2019, 40(16): 4748-58.
Liu D, Dai G, Liu C, Guo Z, Xu Z, Jones JA, Liu P, Liu H. Top-down inhibitory mechanisms underlying auditory-motor integration for voice control: Evidence by TMS. Cereb Cortex. 2020, 30:4515-4527.
Peng D, Lin Q, Chang Y, Jones JA, Jia G, Chen X, Liu P, Liu H. A causal role of the cerebellum in auditory feedback control of vocal production. Cerebellum.