第五章 设备 第六节 制药用水 制药企业现场符合性检查GMP条款解读检查要点及现场检查实例分析 条...
第六节 制药用水
第九十六条：制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当釆用饮用水。
1. 条款解读
1.1企业是否建立了“制药用水管理规程”，规程中规定选用的制药用水是否符合产品工艺要求；不同剂型的配制或其清洁、制备、合成的不同阶段，所用的水质级别，应该由中间体/成品的性质及预期用途所决定。现行《中国药典》规定制药用水分类及用途如下：
A.饮用水：制备纯化水的水源；非无菌制剂内包装的初洗；设备容器的初洗；中药材、中药饮片的清洗、浸润、提取；无需化学纯化的原料药合成工序用水。现行《中国药典》规定饮用水不得用于制剂生产。
B.纯化水：非无菌药品的配制溶剂或试验用水；可作为中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用饮片的提取溶剂；非无菌药品直接接触药品设备、器具和包装材料最后一次清洗用水；非无菌原料药的精制。
1.2企业所采用的制药用水质量标准是否符合《生活饮用水卫生标准》（GB5749-2006）、现行《中国药典》及制剂用途需要；《生活饮用水卫生标准》、现行《中国药典》是不同类别制药用水执行的最低标准。纯化水、注射用水：现行《中国药典》新增电导率测定，取消了氯化物、硫酸盐与钙盐、二氧化碳的检测；提高了对重金属含量的要求，根据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》要求在制药用水微生物污染监测上需要设定警戒限、纠偏限。
2. 检查要点
2.1企业是否按照制药用水管理规程规定的监测项目在制水岗位配备必要的检验用试剂、仪器、器具，并记录不同取样位置的监测结果。
2.2是否对系统参数进行在线监控，如电导率、注射用水温度等。
2.3是否制定总送、总回、储罐及各用水点取样检验周期表，并按照现行药典标准对制药用水进行定期检验：
2.4制药用水岗位操作人员是否熟悉制药用水取样方法，并按操作规程进行正确检验。
2.5制药用水原水是否符合饮用水标准，是否定期对原水进行质量检验，不能完成全项检验的可委托疾控部门或具有资质的第三方机构进行相关检验，采用城市管网水的至少每年收集相关水厂的水检测报告，如果为自备饮用水（如井水）需要每年请第三方具有相关检测资质的部门出具检测报告。
3. 风险点
3.1饮用水不否符合标准，可能影响产品质量。
3.2饮用水取水点选择不合理，造成取样不具有代表性。
3.3纯化水、注射用水等未进行微生物限度监控，造成微生物污染。
4. 典型案例及分析
4.1生产工艺使用的饮用水没有进行监测，不能确定其使用的饮用水是否符合国家饮用水的标准。
4.2饮用水管理规程规定监测周期与实际监测周期不一致，如规程规定监测周期为每月，但实际监测检测周期为三个月或半年。
第九十七条：水处理设备及其输送系统的设计，安装.运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。
1. 条款解读
制药用水系统设计应体现整体协调性，具体体现为：
1.1制药用水系统整体设计是否符合预期的工艺要求。
1.2是否根据原水水质的不同选择适宜的纯化方法。
1.3是否根据要求选择适于清洗、消毒或灭菌的贮罐、循环管路；其选择的安装方式内表面是否光滑，是否便于清洁避免微生物滋生。
1.4是否通过系统的IQ、OQ三个周期的监测以及系统运行一年后监测数据的回顾分析，确认系统运行的稳定可靠。
1.5制药用水水质监控规程是否齐全，是否包括使用点、取样点图、取样方法、监测项目、质量标准及检测方法、监控频率。
1.6是否输送系统采取循环避免微生物的滋生。
1.7是否建立管理规程明确水系统的操作、计划性维护以及关键质量项目和运行参数（包括仪表校验）监控计划、定期清洁、消毒/灭菌计划等内容。
1.8制药用水系统URS用水量的测算与企业实际用水系统设计是否一致。
2. 检查要点
2.1是否有制水和分配系统的示意图，是否与实际情况相符；是否发生变更。
2.2检查企业是否按照规程规定的周期对用水点进行部分或全项检验，检验内容是否符合质量标准要求；规程规定的周期与验证报告中确定的周期是否一致。
2.3检查岗位监控记录是否按照规程规定时间间隔和项目对总送、总回、储罐进行监测。
2.4检查水系统中温度指示装置、压力表、电导控制仪表是否在规定的校验周期内。
2.5检查系统是否有设备运行记录，查看相应记录是否完整。
2.6检查系统是否有维护保养记录；其中包括常规的维护保养记录；系统出现异常时的维护保养记录；维护保养周期是否与文件相一致。
2.7检查系统验证资料中URS确认的用水量与系统性能验证中系统产水量是否匹配；如液体制剂生产企业新增配液设备，但水系统生产能力没有增加，设备投入使用后是否会出现供水量不足，导致空气倒吸污染循环管路的情况。
2.8检查系统设计资料中流速是否符合要求；纯化水流速控制lm/s,注射用水流速控制1.5 m/s。
2.9检查管路的坡度是否符合要求；通常坡度设计为＞0.5%。
2.10检查储罐是否有不易清洁的部位；如储罐顶部或底部非圆弧形状，罐体是否平整，内表面是否存在凸凹不平的情况。
2.11检查储罐排水阀是否有阻回流装置（防止空气倒灌装置）。
2.12检查最低点是否有排尽水的装置。
2.13检查是否对系统中使用的过滤器进行周期性更换；如何维护。
2.14检查管路是否有标识，标明内容物名称、流向。
3. 风险点
工艺用水设备使用参数超过设计确认范围，易造成设备超负荷运行，影响工艺用水质量。
4. 典型案例及分析
4.1企业水系统日常运行控制参数，超出了当时系统验证时的控制参数范围，并且没有及时上报偏差、并按偏差处理程序采取纠偏和预防措施。
4.2水系统在完成维护、维修、改造后，没有根据实际情况及时对水质情况进行分析确认，仍然按照日常检测周期对其进行水质检查，存在水质当时不合格没有及时发现的风险。
4.3日常监测取样点设计不合理，水质监测缺乏代表性。如：取样点数量不够、布局不符合要求、取样点不易取样等。
第九十八条：纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。
1. 条款解读
1.1与制药用水直接接触的材料，包括管道、阀门、配件、密封件、隔膜以及仪器等。所用材料材质应无毒，耐腐蚀。储罐、循环管路应能够耐受系统的使用温度及化学消毒物质的腐蚀，内壁光滑，便于清洁、灭菌，不得对工艺用水造成污染。制药用水系统应选择符合卫生标准的材料,如纯化水循环管路采用304L、316L不锈钢材质，注射用水应采用316L不锈钢材质；不锈钢管路使用前应经过钝化处理。
1.2管道设计和安装是否存在死角或盲管；L/D应符合6D或3D的原则，L/D尽可能控制在2：1效果最好。即6D为支管阀门中心到主管中心的距离小于支管直径的6倍，3D为支管阀门中心到主管表面的距离小于支管直径的3倍。
1.3储罐顶部是否安装不脱落纤维的电加热疏水性（除菌）过滤器，需要制定疏水性过滤器检漏、更换周期。为避免过滤器中微生物滋生，过滤器最好具备在线加热灭菌的功能。
2. 检查要点
2.1检查水系统安装确认（IQ）资料中与水直接接触材料的材质证明性资料是否符合要求。
2.2检查储罐与使用点之间是否是一个封闭的循环系统；输送管道的连接是否符合要求，可使用U型弯和快接卫生夹头；注射用水是否使用隔膜阀。
2.3检查水系统的循环管路布局图和水系统现场是否一致；现场检查管路、储罐是否存在死角、盲管。
2.4检查管路中是否存在不同管径间变径的情况，企业选择的变径方式是否可以避免产生死角。
2.5检查多个储罐并联或串联时企业是否采取有效措施避免系统中存在较长盲管或死角。
2.6检查总送水管是否设置在储罐底部最低点，当储罐与循环管路循环时，保证贮罐内的水处于循环状态。
2.7检查储罐液位指示装置设计是否合理，是否可以避免微生物滋生。
2.8检查储罐顶部是否设置喷淋球，喷淋球位置是否合适，是否可有效避免储罐内壁残水处于流动状态。
2.9检查储罐上是否安装不脱落纤维的电加热疏水性除菌过滤器，检查过滤器维护记录，是否对过滤器进行定期检漏、更换；是否对疏水性的过滤器进行定期灭菌。
3. 风险点
3.1纯化水管道材质（如塑料）不符合工艺用水要求，易造成析出物对纯化水的污染。
3.2纯化水储罐通气孔（呼吸器）未设置过滤器，易造成储存的纯化水污染。
3.3使用点U型弯离使用点管道较长，出现不能循环的死水盲管。
4. 典型案例及分析
4.1水系统储罐、管道选材所用材质报告存档不完整。
4.2水系统某段管道进行更换，更换后所用材料为304L或316L不锈钢材质，却未对管路实施酸洗钝化，管路若未形成保护膜，增加了不耐腐蚀的风险。
4.3企业水系统储罐通气口处安装的除菌过滤器为不脱落纤维的疏水性除菌过滤器，而车间在日常的生产和维护中，未按照相关规定对其进行定期更换，不能确保有效的截留细菌和尘粒、易带来水系统污染的风险。
4.4管道设计不合理，有超过管径6倍的盲管。
第九十九条：纯化水,注射用水的制备，贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70°C以上保温循环。
1. 条款解读
1.1是否釆取有效措施避免微生物污染、滋生。控制微生物污染主要从以下几方面考虑：
（1）正确设计、安装和维护系统，系统使用的各种部件符合卫生级别要求，避免制药用水的二次污染，如系统所用材料的选择、合理的安装方式。
（2）循环泵和管路须按照可以使管路内水以湍流的形式在循环管路内循环，保证分配管道充满工艺用水，并维持正压。
（3）设备和管道抛光和清洁，减少表面营养物质蓄积。
（4）水系统经常性的排水、冲洗和消毒。例如：釆用紫外灯、热处理或臭氧注入等对系统进行消毒。
（5）升高或降低工艺用水系统的温度。
1.2是否按规定对制药用水系统进行三个周期的性能验证。
（1）第一阶段：2-4周的高密度检验期。在该阶段，系统应该连续运行，不发生故障或性能偏差，该阶段生产的水不应用于药品生产。目的是建立系统运行、维护、消毒等相关的SOP,建立警戒标准和纠偏标准，建立监测周期、系统参数等。
（2）第二阶段：对第一阶段结果满意后，继续进行2-4周的高密度检测期，同时使用所有完善后的SOP。取样方案应基本与第一阶段相同。在本阶段生产的水可用于生产。目的在于证明系统在已确定的范围内能够稳定运行，证明按照有关SOP运行系统，能够保证稳定的生产和配送制药用水。
（3）第三阶段：对第二阶段结果满意后持续一年。在本阶段生产的水可正常用于生产。目的在于证明系统持续可靠的性能，评估季节变化对系统的影响。
2. 检查要点
2.1 检查制水间的操作环境是否整洁、干净、无积水。
2.2 检查制水设备、储罐等外观是否整洁、干净、无污迹、锈迹。
2.3 检查纯化水、注射用水储罐的内表面是否进行抛光处理，光洁度是否可以避免微生物滋生。
2.4 检查系统运行方式是否与规程规定一致，如采用热储存热循环方式的，是否对储罐和回水管道末端（热交换器前部）安装温度监控仪器，温度是否符合规定要求。
2.5 检查使用点设置是否满足生产需要。
2.6 检查验证资料，是否根据有效的验证数据和连续监测的数据确定纯化水、注射用水运行方式；取样方法、取样点（对比制水和分配系统的示意图）、取样检测频次是否符合要求；检查相关检验报告是否符合要求。
3. 风险点
3.1纯化水的分配系统无紫外、臭氧等防止微生物滋生的设施，易造成纯化水微生物限度超标。
3.2纯化水储存未开启循环或无循环，不符合纯化水储存条件要求，易造成微生物滋生，导致纯化水微生物限度超标。
4. 典型案例及分析
4.1企业水系统水质数据年度质量回顾中，未对微生物情况进行趋势分析，不利于分析系统微生物控制情况。
4.2多个车间共用一套制水系统、储罐采用并联方式各自运行。当某个车间停产时，水系统的储存、分配管路停止运行，未对停用系统再次恢复使用前清洁、灭菌和再确认情况作出评价和规定，停运部分形成盲端、易滋生微生物。
第一百条：应当对制药用水及原水的水质进行定期监测,并有相应的记录。
1. 条款解读
对原水水质进行监测的内容，原水是管网饮用水或企业自制的达到饮用水标准的水。
2. 检查要点
2.1是否按照《生活饮用水卫生标准》（GB 5749-2006 ）对原水进行定期监测。
2.2总回水、总送水、储罐、各使用点是否设置取样口。
2.3制水岗位操作人员是否按照规程规定对储罐、总送、总回进行监测。
2.4是否具有循环系统取样图示。
2.5图示取样点与现场取样点是否一致；现场标识是否完善。
2.6现场是否具有水质监测的实验条件（试剂、仪器）。
2.7是否按照规程规定对各用水点进行周期性监测；监测周期是否有验证数据支持。
3. 风险点
2.1饮用水已送检，取得报告，但未进行自身日常监测，易造成纯化水系统处理负荷加大，影响纯化水耗材的使用寿命。
2.2纯化水监测周期未按管理规程要求定期检测，如不合格纯化水对产品的污染。
4. 典型案例及分析
4.1企业未制定对制药用水的原水（饮用水或纯化水）进行定期监测的管理规程，未对原水进行定期监测和记录。
4.2企业制定了制药用水定期监测的管理规程，但未按规定周期进行。
第一百零一条：应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。
1. 条款解读
1.1强调制定水系统必须制订清洁、消毒、灭菌管理规程，且要按规程进行清洗消毒和记录。
1.2要对微生物污染限度确定警戒限度、纠偏限度。
2. 检查要点
2.1检查水系统验证资料，是否对初始安装和改动之后的工艺用水系统的不锈钢管道进行清洗、钝化、消毒处理；纯水循环预冲洗一碱液循环清洗一纯化水冲洗一钝化—纯化水再次冲洗一排放一消毒等几个步骤。
2.2检查水系统清洁、消毒、灭菌管理规程，规程中是否对清洁、消毒、灭菌方法做出明确规定，是否规定清洁、消毒、灭菌方法、周期，实际操作与规程规定是否一致；纯化水系统如果采取化学消毒灭菌方法的，是否控制化学残留，控制方法是否经过验证；规程规定内容与验证资料中内容是否相符；是否及时填写相应记录。
2.3检查纯化水的预处理设施如活性炭、机械过滤器是否具备反冲洗、消毒装置。
2.4检查工艺用水系统中如果使用紫外灯的，是否按规定记录使用时长，并及时更换（参见紫外灯说明书）。
2.5检查注射用水系统清洁消毒方式是否科学合理，如纯蒸汽或过热水方式。
2.6检查企业是否每年对水系统进行年度质量回顾分析。
2.7检查企业是否依据水系统趋势分析结果修订警戒限度、纠偏限度，并遵照执行。
3. 风险点
3.1操作人员不知道工艺用水系统的制备系统、储存系统、分配系统分别的清洗消毒周期和操作方式，易造成部分系统未进行清洗消毒，可能影响纯化水质量。
3.2未设置警戒限度和纠偏限度，无纠偏记录，监控过程中容易造成指标超限。
4. 典型案例及分析
4.1企业的操作规程中，未明确规定纯化水和注射用水的微生物污染达到警戒限度和纠偏限度后，如何进行处理的内容。
4.2水系统日常监测过程中，发现微生物超过纠偏限时，企业未按照相关规定进行偏差分析和采取纠正预防措施。
专业术语
（1）测量仪器的示值：文库测量仪器所给出的量值。
（2）标称范围：测量仪器的操纵器件调到特定位置时可得到的示值范围。
（3）测量范围：测量仪器在给定的误差极限范围内所能测量的最高量值与最低量值的区间。
（4）标称值：测量仪器上表明其特性或指导其使用的量值，该值为近似值。
（5）测得值：由测量所得到的赋予被测量的值。
（6）重复性：在相同的测量条件下,重复测量同一个被测量,测量仪器提供相似的示值能力。相同的测量条件包括：相同的测量程序,相同的观测者,在相同的条件下使用相同的测量仪器在短时间内重复测量。
（7）量程：标称范围两极限之差的模。
（8）稳定性：测量仪器保持其计量特性随时间恒定的能力。
（9）检查：对产品设计,产品,服务,过程或工厂的核查,并确定其与特定要求的符合性,或在专业不断的基础上,与通用要求的符合性。
（10）检定：查明或确认计量器具是否符合法定要求的程序,它包括检查,加标记和（或）出具检定证书。
（11）再现性：在改变了的测量条件下,同一被测量的测量结果之间的差异，（改变的条件包括：测量原理,测量方法,观测者,测量仪器,参考测量标准,地点,使用时间,使用条件）
（12）测量：以测量量值为目的的一组操作。
（13）测试,检测，试验：在给定的产品，过程或服务按规定程序确定某种或多种特性的一组技术操作。
（14）后续检定：计量器具检定后的任何一种检定。
（15）校准：在规定条件下,为确定测量仪器（或测量系统）所指示的量值,或实物量具（或参考物质）所代表的值,与对应的由测量标准所复现的值之间关系的一组操作。
（16）首次检定：对未曾检定过的新计量器具进行的一种检定。
（17）总硬度：在一般天然水中，主要是Ca2+和Mg2+，其它离子含量很少，通常以水中Ca2+和Mg2+的总含量称为水的总硬度。
（18）PH：表示溶液酸碱度的数值，pH=-lg[H+]即所含氢离子浓度的常用对数的负值。
（19）电导率：水的导电性即水的电阻的倒数，通常用它来表示水的纯净度。
（20）反渗透：RO，反渗透就是通过人工加压将水从浓溶液中压到低浓度溶液中，RO反渗透膜孔径小至纳米级，在一定的压力下水分子可以通过RO膜，而源水中的无机盐、重金属离子、有机物、胶体、细菌、病毒等杂质无法通过RO膜。
（21）EDI：又称连续电除盐技术，是一种将离子交换技术、离子交换膜技术和离子电迁移技术相结合的纯水制造技术。
（22）警戒限度：系统的关键参数超出正常范围，但未达到纠偏限度，需要引起警觉，可能需要采取纠正措施的限度标准。
（23）纠偏限度：系统的关键参数超出可接受标准，需要进行调查并采取纠正措施的限度标准。
知识链接
（1）不锈钢材质国家标准
（2）《中国计量法》
（3）《通用计量术语及定义》
（4）IS09001
（5）《生活饮用水卫生标准》
（6）《中国药典》