【有机】Olivier Baudoin课题组：Pd(0)催化分子内二级碳氢键的高对映选择性芳基化反应
高对映选择性地实现过渡金属催化的碳氢键活化过程是目前备受关注的研究课题，其提供了一种从简单易得的反应前体直接合成高附加值产物的简洁途径。利用碳原子或者杂原子来取代C(sp3)上的某一个氢原子是构建立体中心的简便方法之一。但是由于过渡金属活化C(sp3)-H键缺乏一定的反应活性，因此实现这一过程并不容易，而具有很大挑战性。为了应对这一挑战，化学家们发展了一系列导向基策略以及氧化加成策略来实现分子内的碳氢键活化过程。特别是在Pd(0)催化下，利用C(sp2)-X键的氧化加成过程来实现C(sp3)-H键活化是构造各种环系的有效方法。
在过去的几十年里，高对映选择性地实现此过程的方法不断被发展，目前可以分为两大类型：1. I型：利用两个烷基的去对称化过程实现远程C(sp3)-H键活化从而产生立体中心（Scheme 1a）。如果这个活化位点是二级碳原子（R≠H），那么会生成两个相邻的立体中心。2. II型：二级碳原子上的两个氢原子发生去对称化，在活化位点上产生一个新手性中心（Scheme 1b）。到目前为止，I型反应可以利用各种手性配体或手性阴离子来实现。最近，Olivier Baudoin小组报道了I型反应在天然产物合成中的应用（Org. Lett. 2019, 21, 812-815）。之所以I型反应要比II型反应更加容易，是因为在带有两个烷基的底物上具有高密度的碳氢键（四个亚甲基氢和六个甲基氢），因此其更容易发生碳氢键活化过程。相比之下，虽然II型反应在概念上相对简单，但是目前只有一例报道，2014年Cramer课题组利用手性亚磷酰胺配体实现了由α-氯酰胺合成β-内酰胺的II型反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 9064-9067）。但是这种转化仅限于活化苄位上的二级碳氢键（Scheme 1b）。近期有报道利用导向基策略和Pd(II)催化来实现非苄位分子内二级碳氢键的官能团化（II型反应），但是这种方法并不试用于大量制备碳环和杂环化合物。
高对映选择性地实现II型反应面临着许多的困难（Scheme 1b）：比如与一级碳氢键相比，二级碳氢键的反应活性较低；相对于I型反应，II型反应碳氢键的密度较低，不利于实现碳氢键活化过程；此外，II型反应还面临竞争的β-H消除反应，易于生成烯烃而不是还原消除产物。因此，利用过渡金属催化来实现非活化二级碳氢键的高对映选择性官能团化具有很大的挑战性。尤其是在Pd(0)催化下这种反应依然有很大的探索空间。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最近，瑞士巴塞尔大学Olivier Baudoin课题组报道了在Pd(0)催化下，高对映选择性地实现分子内非活化二级碳氢键的芳基化反应。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202014605）上。作者利用C2对称的IBiox型N-杂环卡宾类配体高对映选择性地实现了多种茚烷的合成，此类配体展现出对活化二级碳氢键的特殊反应活性以及在不对称诱导过程中的高立体选择性。
最初，作者在Pd(0)催化下，利用不同的配体探索芳基溴化物1a的反应性。选择化合物1a是因为其结构可以利用偕二甲基效应（Thorpe-Ingold effect）协助实现碳氢键活化过程。通过对一系列配体进行尝试，作者发现IBiox6对反应有很好的促进作用，并总结得出IBiox类配体可以很好地实现这一转化（Figure 1）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
随后作者制备了一系列C2对称的手性IBiox配体，并且对其效果进行尝试。（Figure 2）。反应在5 mol% [Pd(p-allyl)Cl]2、10 mol%配体、30 mol% CsOPiv 和1 equiv Cs2CO3的存在下进行，以三氟甲苯作溶剂，在140 °C下对配体L3以及一些IBiox型配体进行筛选，结果表明IBioxAd·HOTf配体存在时，反应物有很高的收率且对映选择性也很高，ee值高达96%。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在确定了最优反应条件和配体后，作者又对反应的底物范围进行了探究（Scheme 2）。实验结果证明，该反应的官能团兼容性较好，并且具有很高的对映选择性（2b-2s）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在实现了上述反应后，作者又探究了羰基α位二级碳氢键的芳基化反应。作者选择了1t-1w作为反应底物，在相同的条件下进行尝试。从实验结果可以得出，在该条件下，反应都以较好的收率得到产物并展现出了较好的手性诱导效果（Table 1）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
为了探究反应的决速步骤，作者以1x、1y为反应底物进行了平行动力学实验（Figure 3）。实验结果表明，碳氢键的活化步骤即为反应的决速步骤。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
总结：
瑞士巴塞尔大学Olivier Baudoin课题组高对映选择性地实现Pd(0)催化的分子内二级碳氢键的芳基化反应。IBiox类的N-杂环卡宾配体在这类反应中展现出了独特的反应活性。反应结果表明大多数茚烷类产物都具有较高的对映选择性。这种方法的发展为实现含有手性茚烷结构的复杂分子的合成提供了一个更加简便的途径。